【摘 要】
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研究背景和目的:血管硬化是心血管疾病的潜在危险因素,与吸烟密切相关。环氧-二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids,EETs）对心血管疾病有保护作用,但是易被可溶性表氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase,s EH）代谢为没有生物活性的二醇。以前的研究发现,EETs具有抑制血管重构的作用,然而s EH敲除能否改善尼古丁导致的血管硬化目前未见报道。因
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研究背景和目的:血管硬化是心血管疾病的潜在危险因素,与吸烟密切相关。环氧-二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids,EETs）对心血管疾病有保护作用,但是易被可溶性表氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase,s EH）代谢为没有生物活性的二醇。以前的研究发现,EETs具有抑制血管重构的作用,然而s EH敲除能否改善尼古丁导致的血管硬化目前未见报道。因此,本研究旨在探讨s EH敲除能否改善尼古丁导致的血管硬化,并深入研究其潜在的机制。研究方法:在动物实验部分,8周龄的雄性s EH编码基因Ephx2敲除鼠(Ephx2-/-)和同窝野生鼠（WT）被随机分成六组:野生组（WT,通过微量泵注射生理盐水）、尼古丁组（WT,通过微量泵注射尼古丁（5mg/Kg/天））、烟酰胺（Nicotinamide,NAM）干预组（WT,通过微量泵注射尼古丁（5 mg/Kg/天）和NAM（10 mg/Kg/天））、Ephx2-/-组（通过微量泵注射生理盐水）、Ephx2-/-和尼古丁组（通过微量泵注射尼古丁（5mg/Kg/天））、Ephx2-/-和NAM干预组（通过微量泵注射尼古丁（5 mg/Kg/天）和NAM（10 mg/Kg/天））。药物干预四周后,应用超声检测脉搏波传导速度（PWV）评价血管的硬化;应用Masson染色和EVG染色进行血管形态学检测;应用Western Blot和免疫组化检测相关蛋白水平变化;应用ELISA检测EETs水平和s EH、SIRT1活性;应用免疫荧光染色检测YAP的活化状态。在体外实验,用EETs预处理小鼠主动脉平滑肌细胞（Movas）后进行尼古丁（1μM）干预,24小时后通过Western Blot检测MMP2、SIRT1的表达水平和YAP的磷酸化水平;通过免疫荧光染色检测YAP的活化状态。研究结果:尼古丁显著增加了小鼠主动脉的脉搏波传导速度、s EH的表达和活性,降低了EETs的水平和SIRT1的表达。Ephx2基因敲除明显抑制尼古丁诱导的小鼠主动脉的脉搏波传导速度的升高,抑制尼古丁诱导的小鼠主动脉MMP2的表达和活性增加、减少了尼古丁诱导的小鼠主动脉弹性纤维断裂和胶原纤维沉积,这些结果提示Ephx2基因敲除显著改善尼古丁诱导的小鼠主动脉血管硬化和血管重塑。进一步的研究发现,Ephx2基因敲除明显抑制尼古丁诱导的SIRT1表达降低和失活,SIRT1抑制剂NAM明显阻断了Ephx2基因敲除对尼古丁诱导的血管硬化的保护作用。此外,SIRT1抑制剂NAM明显阻断了Ephx2基因敲除对尼古丁诱导的YAP活化增加和磷酸化水平降低的抑制作用。在细胞实验中,11,12-EET预处理显著抑制尼古丁诱导的血管平滑肌细胞MMP2的表达增加和SIRT1的表达降低,SIRT1抑制剂EX-527则阻断了11,12-EET的保护作用。此外,SIRT1抑制剂EX-527阻断了11,12-EET对尼古丁诱导的YAP活化增加和磷酸化水平降低的抑制作用。结论:Ephx2基因敲除通过升高EETs水平减弱尼古丁导致的SIRT1失活进而抑制YAP的活化从而抑制尼古丁诱导的小鼠主动脉血管硬化和血管重塑。
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