【摘 要】
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背景:拓扑异构酶（Topo）在细胞的生长增殖过程中具有重要作用,与正常细胞相比,肿瘤细胞内的拓扑异构酶含量更高,活性更强。癌症患者死亡率中高达90%是由肿瘤的转移性疾病引起的。肿瘤发生侵袭转移的前期,大多数的肿瘤细胞会发生上皮间质转化（EMT）,引起细胞间粘附性改变、运动能力增强而从原发部位脱落,进一步分泌金属基质蛋白酶（MMPs）降解基底膜侵入脉管,最终到达新的器官通过增殖和血管生成形成一个新的
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背景:拓扑异构酶（Topo）在细胞的生长增殖过程中具有重要作用,与正常细胞相比,肿瘤细胞内的拓扑异构酶含量更高,活性更强。癌症患者死亡率中高达90%是由肿瘤的转移性疾病引起的。肿瘤发生侵袭转移的前期,大多数的肿瘤细胞会发生上皮间质转化（EMT）,引起细胞间粘附性改变、运动能力增强而从原发部位脱落,进一步分泌金属基质蛋白酶（MMPs）降解基底膜侵入脉管,最终到达新的器官通过增殖和血管生成形成一个新的癌灶。肿瘤微环境高压、缺氧、低p H的特征为肿瘤细胞的增殖和EMT的发生提供了有利的条件。于是针对肿瘤微环境及肿瘤细胞的双靶向药物的研发,将具有更好的应用前景,并减少药抗的产生。目的:制备既能够抑制TOP II的活性,又能够干预肿瘤微环境中金属酶的双靶向鬼臼毒素衍生物(PtoxDpt),评估其对肿瘤细胞的增殖、MMPs的活性、血管形成及侵袭转移的影响,最后探讨PtoxDpt影响侵袭转移的机制。方法:1.利用化学合成方法将不同功能的结构单元连接起来获得目标化合物(PtoxDpt),并通过NMR、MS等确证化合物的结构;2.MTT、平板集落形成实验评估PtoxDpt对肿瘤细胞生长增殖的作用;3.评估PtoxDpt对TOP II的影响;4.Balb/c小鼠移植瘤实验观察PtoxDpt对肿瘤生长的影响;5.通过划痕、细胞粘附率测定、明胶酶谱实验、Transwell实验分别评估PtoxDpt对肿瘤细胞迁移、粘附、MMPs及侵袭转移的影响;6.小管形成实验、鸡胚尿囊膜实验评估PtoxDpt对血管形成的作用;7.Western Blot实验初步探讨PtoxDpt对侵袭转移产生影响的机制。结果:1.PtoxDpt经氢谱、碳谱、质谱及TLC表征确认目标产物结构及纯度;2.PtoxDpt对Hep G2,HCCLM3,HCT116,CT26细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为2.6±0.3μM,1.8±0.5μM,3.8±0.8μM,3.6±0.6μM,且其能够抑制Hep G2单个细胞的克隆;3.PtoxDpt对TOP II有抑制作用,并强于Etoposide;4.在小鼠模型上,PtoxDpt能够抑制小鼠结肠癌移植瘤的生长;5.PtoxDpt能够抑制肿瘤细胞的迁移、粘附及侵袭转移能力,且能够降低MMPs的活性和表达;6.PtoxDpt能显著抑制小管的形成及鸡胚绒毛尿囊膜上血管的形成,且随着浓度的增高而增强;7.PtoxDpt的抗侵袭转移作用是通过上调p53来反转EMT实现的。结论:PtoxDpt经质谱、氢谱、碳谱证明为设计的目标化合物;PtoxDpt对肝癌、结肠癌具有良好抑制作用;对TOP II有明显的抑制作用,且强于依托泊苷;动物实验表明PtoxDpt能够抑制小鼠结肠癌移植瘤的生长;PtoxDpt能抑制肿瘤细胞侵袭转移及血管形成;PtoxDpt抗侵袭转移作用是通过上调p53来反转EMT实现的。
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