高血压是一种由遗传和环境危险因素引起的复杂疾病,是导致老年人群死亡和疾病高发的最常见原因,是各类心血管疾病（动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、肾衰竭和心力衰竭等）最重要的危险因素之一。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）是一类蛋白酶,在染色体的结构修饰和基因表达调控方面发挥着重要作用。HDAC的多个亚型与高血压及其相关血管疾病的生理病理过程密切相关,但相关的作用机制也有待进一步阐明。在前期研究中,本课题组发现了以联苯环为Cap基团、脲基取代的苯环为Linker、异羟肟酸为Zn2+螯合基团（ZBG）的化合物BY-4对HDAC6具有较强的抑制活性（IC50=68 nM）,并对其它HDACs亚型有一定的选择性（7-27倍）。BY-4对1×10-6 mol/L的α-肾上腺素能受体激动剂苯肾上腺素（Phe）和60 mmol/L KCl预收缩的小鼠主动脉血管环,在3-100 μM浓度范围内,呈剂量依赖性血管舒张,舒张率达到100%。BY-4舒张血管效果显著强于阳性对照药SAHA,预示该类化合物具有调节血压和治疗高血压的潜在前景。因此,本研究以BY-4的结构为基础,对其Cap药效团、Linker连接区以及ZBG三部分分别进行了修饰。分别以吲哚环、萘环和联苯环作为Cap基团,以酰胺、脲基取代的苯环作为Linker基团,以异羟肟酸、甲酯、羧酸、甲酰胺和酰肼作为ZBGs,设计、合成了系列Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ共三个系列HDAC6抑制剂。在HDAC6抑制活性评价中,大多数系列Ⅰ化合物在1 μM浓度下,对HDAC6表现出较强的抑制作用,其中化合物XCY-A2和XCY-A4对HDAC6的抑制率分别为98.8%和96.6%,与阳性对照药SAHA（抑制率为99.1%）相当。系列Ⅱ中大多数化合物在1 μM浓度下对HDAC6也表现出较强的抑制作用,化合物XCY-C2和XCY-C4对HDAC6的抑制率分别为98.5%和94.3%。在系列Ⅲ化合物中,当ZBG为异羟肟酸时活性最好,化合物 XCY-D5、XCY-D6、XCY-D7、XCY-D8 和 XCY-D11 对 HDAC6 的抑制率分别为98.4%、97.8%、84.5%、99.1%和98.1%,而当ZBG为甲酯、羧酸、甲酰胺和酰肼时,化合物对HDAC6没有抑制作用。在体外血管舒张活性测试中,部分化合物具有一定的血管舒张作用。当小鼠胸主动脉血管环暴露于1×10-6mol/L的α-肾上腺素能受体激动剂苯肾上腺素（Phe）以诱导收缩时,在3-300 μM浓度下,系列Ⅰ中化合物XCY-A3对C57BL/6小鼠胸主动脉离体血管环的最大舒张率为39.70%。系列Ⅱ中化合物XCY-C1的舒张血管效果最好,最大舒张率为1 1.20%。系列Ⅲ中化合物XCY-D7的最大舒张率为23.60%,XCY-D8的最大舒张率为21.61%,XCY-D10的最大舒张率为36.83%。当小鼠胸主动脉血管环暴露于60 mmol/L KCl以诱导收缩时,在3-300 μM浓度下,化合物XCY-A3、XCY-A4、XCY-C1、XCY-C2、XCY-C4、XCY-D10和XCY-D13均能在一定程度上舒张由60 mM KCl诱导的血管收缩。系列Ⅰ中化合物XCY-A3的最大舒张率为13.96%,XCY-A4的最大舒张率为16.01%。系列Ⅱ中化合物XCY-C1的最大舒张率为23.49%,XCY-C2的最大舒张率为22.35%,XCY-C4的最大舒张率为21.93%。系列Ⅲ中化合物XCY-D10的最大舒张率为72.49%,XCY-D13的最大舒张率为60.26%。该研究为进一步开发新型HDAC6抑制剂和探讨HDAC6在高血压及其相关的血管疾病中的作用奠定了一定基础。