论文部分内容阅读
研究背景和目的噬血细胞综合征（Hemophagocytic syndrome,HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH）。是一种异常的免疫功能活化而导致的严重炎症反应综合症,它包括基因突变导致的原发性细胞毒性淋巴细胞功能紊乱和获得性免疫功能异常。HLH发病危急,病情凶险,临床症状不典型,实验室结果无特异性。因而在临床上常难以早期诊断,导致误诊率及死亡率极高。因此早期识别HLH和评估潜在病因及其重要。本研究旨在:1、探讨骨髓中出现噬血现象患者的临床特征,对比分析符合HLH诊断标准（HLH组）和不符合HLH诊断标准（非HLH组）患者的临床特点和预后情况,发现有提示诊断意义的实验室指标和影响因素,进一步了解HLH。2、归纳总结HLH患者的影像学和基因特点,寻找有鉴别诊断意义的指标,提高早期诊断率。3、寻找HLH患者的不良预后因素,以协助评估HLH患者的预后;寻找最佳治疗时机,指导治疗,以改善患者生存情况,减少死亡率。研究内容及方法收集2006年12月至2017年8月在广州医科大学附属第一医院行骨髓细胞学检查提示存在噬血细胞现象的132例患者的临床资料,包括完整的病史、实验室检查、治疗方案及随访资料。研究方法:1、将132例患者根据“HLH-2004”标准分为2组,一组为符合HLH诊断标准（HLH组）,一组骨髓存在噬血细胞现象,但未能达到诊断HLH标准（非HLH组）,两组使用独立样本t检验、秩和检验、卡方检验、Kaplan-Meier生存分析等统计方法进行组间比较。2、使用Spearman相关检验分析SUV值、分类不明细胞数与实验室指标的相关性,并运用受试者工作曲线（ROC曲线）确定各组织SUV值的最佳临界值。3、采用COX回归模型,Logsitic回归分析,Kaplan-Meier生存分析及Log-Rank方法对HLH组患者进行预后分析。同时将HLH组患者分为2组,一组为治疗组,一组为非治疗组,比较两组的生存时间及实验室结果差异,得出结论。研究结果（一）骨髓出现噬血现象患者的临床特点1、HLH患者的中位年龄44岁,男性患者的发病高峰在20-30岁和60-70岁,女性患者的发病高峰在20-30岁。非HLH组患者的中位年龄59岁,主要为年龄>50岁的患者。HLH组患者病因类型以血液肿瘤为主（49例;56.32%）,非HLH组则以感染相关因素为主（19例;42.22%）。2、HLH组患者以发热为主要表现（86例,98.9%）,平均发热天数为38.63天,其次为呼吸道症状（40.23%）;肝脾和（或）淋巴结肿大为HLH组患者常见的体征（29.88%）。非HLH组以发热常见（32例;71.1%）,平均发热天数为22.73天。两组在发热、皮疹、肝脾和（或）淋巴结肿大方面有统计意义（p<0.05）。3、HLH组患者主要的实验室异常分别为:铁蛋白升高（93.1%）,白蛋白下降（85.1%）和APTT延长（83.9%）,非HLH组同样以铁蛋白升高和白蛋白下降为主（82.2%;77.7%）。两组在白细胞、血小板、纤维蛋白原及血钙降低;PT及APTT延长、甘油三酯、β-微球蛋白升高以及EB病毒、骨髓分类不明细胞、肝和（或）脾大以及基因阳性方面差异有统计学意义（p<0.05）。4、HLH组的中位生存时间为12.83月,1年、3年OS率分别为38.27%、22.22%;非HLH组的中位生存时间为43.33月,1年、3年OS率分别为51.11%、24.44%。两组间的生存率无统计学差异（p=0.191,X2值=1.71）。（二）HLH患者的影像学及基因特点1、HLH患者最常见的影像学异常为肝和（或）脾肿大（64.37%）,其次为胸腔积液（55.17%）。SUV淋巴结、SUV脾脏、和SUV骨髓与Ki-67有正相关性,相关强度中等;SUV淋巴结和SUV脾脏与EB病毒定量具有相关性。2、SUV淋巴结、SUV肝脏、SUV脾脏和SUV骨髓曲线下面积分别是0.712,0.788,0.760和0.722,认为有较强的检验效能。四者的最佳临界值分别是4.75,4.25,4.65和3.85。3、30例（34.48%）骨髓涂片发现分类不明细胞,20例（66.66%）最后证实为淋巴瘤。骨髓出现分类不明细胞在诊断淋巴瘤相关性噬血细胞综合征（L-AHS）有统计学意义（p=0.003）;分类不明细胞数量与Ki-67有正相关性（p=0.005,r=0.838）,相关程度中等。4、检测14例患者,共有11例患者发现噬血基因突变,突变率为78.57%,大部分为青年男性,其中STXBP2基因的突变频率最高（90.91%）,其次分别是UNC13D（45.45%）和LYST基因（36.36%）。5、基因突变阳性患者主要的实验室异常分别是sCD25升高（100%）、EB病毒阳性（90.90%）。这部分患者的死亡率达81.82%,死亡原因以原发病进展为主（45.45%）。（三）HLH患者的生存分析1、HLH治疗组与非治疗组生存分析:有47例（54.02%）HLH患者进行治疗（治疗组）,40例（45.98%）未进行治疗（非治疗组）。治疗组和非治疗组在白细胞、APTT、D-二聚体、EB病毒、肝脾肿大方面有统计学意义（p<0.05）。治疗前后患者在铁蛋白、白细胞、血小板、AST、LDH、血钠、β-微球蛋白、骨髓噬血现象以及肝脾肿大方面有统计学差异方面的有统计学差异（p<0.05）。治疗组和非治疗组的中位生存时间分别是18.83和1.20月,两组间差异有统计学意义（p<0.05）。2、淋巴瘤相关HLH患者的生存分析:病因为淋巴瘤较非淋巴瘤患者的预后差;而NK/T细胞淋巴瘤相关性噬血细胞综合征（NK/T-LAHS）较B细胞淋巴瘤相关性噬血细胞综合征（B-LAHS）预后差,均有统计学差异（p=0.038;p=0.039）。3、淋巴瘤相关HLH不同治疗方案的生存分析:对淋巴瘤相关HLH患者第一个月治疗进行生存分析,得出A组（VP-16+激素）、B组（EPOCH、CHOP或ECTOP）、C组（单纯糖皮质激素）的中位生存时间分别是0.37月,10.2月和0.37月,其中B组治疗方案预后最好,差异有统计学意义（p=0.043）。4、EB病毒相关HLH患者的生存分析:EBV阳性的HLH与EBV阴性的HLH的生存率无统计学差异（p=0.761）;EBV阳性的L-AHS和EBV阴性的L-AHS的生存率比较无统计学差异（p=0.662）。5、HLH患者预后相关因素分析:年龄（≤40岁）,淋巴瘤类型,血小板、血钠,铁蛋白、甘油三酯、胆红素和LDH为噬血细胞综合征患者的不良预后因素。多因素分析中,年龄（≤40岁）是影响生存率的唯一独立危险因素（HR=9.132;95%CI:0.8561.023;p<0.000）。结论1、成人HLH好发于青中年男性,主要以淋巴瘤因素为主。2、全身PET-CT和骨髓分类不明细胞在诊断L-AHS有临床指导意义。3、噬血基因突变患者以年轻人多见,主要病因为EBV相关性感染和淋巴瘤。这部分患者疾病进展迅速,病情危重,预后差,死亡率极高。4、第一个月予“EPOCH（CHOP）或ECTOP”方案对提高HLH患者的生存时间有明显获益。5、年龄≤40岁为HLH患者的不良预后因素。