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当下全球肥胖症的流行趋势越来越严峻。然而,目前国内外仍没有研制出高效而无副作用的治疗肥胖的靶向药物。因此,进一步研究肥胖发生发展的机制对于解决这一公共健康问题具有重大意义。
肥胖人群体内常伴随着慢性低度炎症,炎症程度与脂肪组织中糖脂代谢失衡以及炎症损伤有很大的相关性。有研究表明,体育锻炼能够抑制脂肪组织内炎症的发生,并可能对慢性炎症诱导的代谢性损害具有抵抗作用。慢性冷暴露与体育锻炼具有很多相似的功能,它们都会引起交感神经兴奋并导致儿茶酚胺类神经递质的释放,这些变化可能对于脂肪组织的代谢具有一定的改善作用,然而,交感神经系统在调节脂肪组织炎症浸润中的作用及机制目前并不十分清楚。
成人和啮齿类动物的体内拥有两种UCP1阳性的产热脂肪细胞:经典棕色脂肪细胞和散在分布的米色脂肪细胞。这两种产热细胞的增多均有利于代谢失衡的改善。目前研究表明,cAMP信号的激活能够诱导白色脂肪组织棕色化,而抑制IFN-γ信号同样对棕色化发挥促进作用。因此,我们假设cAMP信号与IFN-γ信号之间存在着潜在关联,共同调控肥胖患者体内呈慢性低度炎症的脂肪组织的代谢稳态。
本实验主要通过冷暴露模型和高脂饮食喂养的肥胖小鼠模型,皮下脂肪注射敲低或过表达MiR-203腺病毒进行研究,结果发现皮下白色脂肪中的miR-203水平升高能够通过抑制炎症相关的IFN-γ信号通路从而促进棕色化的过程。为了进一步研究MiR-203调控IFN-γ的具体机制,我们通过转录因子预测网站与细胞实验相结合的方法,发现冷暴露激活的cAMP信号引起转录因子C/EBPβ表达的上调,上调的C/EBPβ直接导致miR-203的水平升高, miR-203通过直接靶向Jak1-Stat1信号通路的激活剂酪氨酸蛋白激酶Lyn,实现对IFN-γ信号的抑制。同时通过GTT、ITT实验发现上调miR-203的水平可以改善肥胖机体的葡萄糖耐量,并抵抗高脂饮食引起的肥胖。
综上所述,miR-203的上调可通过抑制IFN-γ信号促进皮下脂肪棕色化,IFN-γ信号的抑制能够降低体内促炎因子的产生,有利于机体代谢稳态的维持,我们的研究可能为治疗肥胖提供一个有力的依据并成为治疗肥胖的潜在靶标。
肥胖人群体内常伴随着慢性低度炎症,炎症程度与脂肪组织中糖脂代谢失衡以及炎症损伤有很大的相关性。有研究表明,体育锻炼能够抑制脂肪组织内炎症的发生,并可能对慢性炎症诱导的代谢性损害具有抵抗作用。慢性冷暴露与体育锻炼具有很多相似的功能,它们都会引起交感神经兴奋并导致儿茶酚胺类神经递质的释放,这些变化可能对于脂肪组织的代谢具有一定的改善作用,然而,交感神经系统在调节脂肪组织炎症浸润中的作用及机制目前并不十分清楚。
成人和啮齿类动物的体内拥有两种UCP1阳性的产热脂肪细胞:经典棕色脂肪细胞和散在分布的米色脂肪细胞。这两种产热细胞的增多均有利于代谢失衡的改善。目前研究表明,cAMP信号的激活能够诱导白色脂肪组织棕色化,而抑制IFN-γ信号同样对棕色化发挥促进作用。因此,我们假设cAMP信号与IFN-γ信号之间存在着潜在关联,共同调控肥胖患者体内呈慢性低度炎症的脂肪组织的代谢稳态。
本实验主要通过冷暴露模型和高脂饮食喂养的肥胖小鼠模型,皮下脂肪注射敲低或过表达MiR-203腺病毒进行研究,结果发现皮下白色脂肪中的miR-203水平升高能够通过抑制炎症相关的IFN-γ信号通路从而促进棕色化的过程。为了进一步研究MiR-203调控IFN-γ的具体机制,我们通过转录因子预测网站与细胞实验相结合的方法,发现冷暴露激活的cAMP信号引起转录因子C/EBPβ表达的上调,上调的C/EBPβ直接导致miR-203的水平升高, miR-203通过直接靶向Jak1-Stat1信号通路的激活剂酪氨酸蛋白激酶Lyn,实现对IFN-γ信号的抑制。同时通过GTT、ITT实验发现上调miR-203的水平可以改善肥胖机体的葡萄糖耐量,并抵抗高脂饮食引起的肥胖。
综上所述,miR-203的上调可通过抑制IFN-γ信号促进皮下脂肪棕色化,IFN-γ信号的抑制能够降低体内促炎因子的产生,有利于机体代谢稳态的维持,我们的研究可能为治疗肥胖提供一个有力的依据并成为治疗肥胖的潜在靶标。