【摘 要】
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三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种亚型,具有高度侵袭性。TNBC患者远期复发率与预后较差。目前TNBC的主要治疗方法仍是化疗。但是TNBC患者对化疗不敏感,因此寻找有效的TNBC治疗靶点至关重要。与细胞有丝分裂相关的蛋白Polo样激酶1（Plk1）被认为是有潜力的TNBC治疗靶标之一。众多的研究提示小分子Plk1抑制剂BI2536能够有效抑制乳腺癌的生长及转移。然而也有研究显示BI2536单药
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三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种亚型,具有高度侵袭性。TNBC患者远期复发率与预后较差。目前TNBC的主要治疗方法仍是化疗。但是TNBC患者对化疗不敏感,因此寻找有效的TNBC治疗靶点至关重要。与细胞有丝分裂相关的蛋白Polo样激酶1（Plk1）被认为是有潜力的TNBC治疗靶标之一。众多的研究提示小分子Plk1抑制剂BI2536能够有效抑制乳腺癌的生长及转移。然而也有研究显示BI2536单药给药疗效不佳,易产生耐药性,因此研究乳腺癌对BI2536的耐药机制,寻找可能的耐药靶点对于BI2536更进一步应用到临床具有重要的意义。肿瘤耐药是肿瘤治疗失败的原因之一,常引起肿瘤复发或转移。已有研究表明,肿瘤的复发与转移和肿瘤血管生成相关。因此本研究重点探讨了耐药TNBC细胞中肿瘤血管生成相关因子与肿瘤生长和转移的关系及其机制。为了探究BI2536的耐药机制,本课题用耐受BI2536的TNBC细胞BI-Hs578T,采用RNAseq方法比较耐药细胞与正常Hs578T细胞之间的差异表达基因,随后经过筛选得到了BI2536抗性相关基因ANGPTL4。本研究分别采用基因过表达和基因沉默技术验证ANGPTL4对细胞生长的作用,即在Hs578T细胞中过表达ANGPTL4,在BI-Hs578T细胞中沉默ANGPTL4基因。结果显示过表达ANGPTL4可以诱导TNBC细胞产生对于BI2536的耐药性;沉默ANGPTL4增强了抗性细胞对BI2536的敏感性,并抑制了细胞迁移。鉴于乏氧对细胞增殖与ANGPTL4表达的影响,本研究进行细胞乏氧诱导探讨乏氧条件下ANGPTL4对细胞BI2536抗性的影响。细胞增殖实验证明在肿瘤乏氧的条件下,ANGPTL4仍可调控Hs578T与BI-Hs578T细胞对BI2536的抗性。而本研究发现随着ANGPTL4的敲低,乏氧诱导因子1α（HIF1α）的表达同样受到抑制,推测其可能与ANGPTL4诱导的BI2536耐药性相关。此外,本课题选用HIF1α抑制剂2ME2（2-Methoxyestradiol）进行BI2536抗性细胞给药治疗。结果显示,2ME2能够很好地抑制BI-Hs578T细胞的增殖、转移与克隆形成;与正常Hs578T细胞相比,BI2536耐药细胞对2ME2的抑制作用更敏感,提示了2ME2与BI2536联合给药可有效抑制TNBC的生长。综上所述,本论文探讨了ANGPTL4在TNBC细胞BI2536抗性中的作用,并确定了2ME2对于BI2536抗性细胞的抑制作用,为TNBC治疗提供了新思路。
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