【摘 要】
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内质网稳态的破坏导致内质网应激发生,会引起胰岛beta细胞的功能紊乱以及糖尿病的发生.在哺乳动物中,内质网定位的跨膜蛋白IRE1α会激活下游转录因子XBP1来介导一系列重要的为折叠蛋白应答用来缓解内质网应激.为了弄清楚在代谢性应激压力下胰岛beta细胞中IRE1α的功能,构建了胰岛beta细胞中IRE1α特异性敲除小鼠.发现胰岛beta细胞特异性敲除Ire1α后会导致小鼠高血糖以及葡萄糖不耐受.在
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内质网稳态的破坏导致内质网应激发生,会引起胰岛beta细胞的功能紊乱以及糖尿病的发生.在哺乳动物中,内质网定位的跨膜蛋白IRE1α会激活下游转录因子XBP1来介导一系列重要的为折叠蛋白应答用来缓解内质网应激.为了弄清楚在代谢性应激压力下胰岛beta细胞中IRE1α的功能,构建了胰岛beta细胞中IRE1α特异性敲除小鼠.发现胰岛beta细胞特异性敲除Ire1α后会导致小鼠高血糖以及葡萄糖不耐受.在正常饮食条件下,Ire1α敲除小鼠的胰岛素水平下降,总胰岛素含量也下降但是没有改变胰岛的形态.但是在高脂饮食条件下,Ire1α敲除小鼠的胰岛数量以及胰岛大小都明显的低于对照小鼠,同时胰岛的增殖能力发生了明显的下降.进一步发现,这种增殖能力的下降是由于Cyclin D1表达水平的降低引起的,而Cyclin D1是调控细胞增殖非常重要的调节蛋白,它能被IRE1α-XBP1信号通路调控.总之,我们的结果发现了胰岛beta细胞中的IRE1α不仅能调控胰岛素的合成,也能调控在肥胖和胰岛素抵抗状态下胰岛beta细胞的增殖.
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