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研究目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种中枢进行性神经退行性疾病,又被称为老年性痴呆,其主要表现为严重的认知功能障碍和学习记忆功能减退。目前已知,AD的主要病理学表现有:beta-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)异常聚集所致的脑内老年性斑块,Tau蛋白质过度磷酸化造成的神经纤维缠结,以及大脑神经元丢失导致的脑萎缩等。近年来研究证实,大脑糖代谢紊乱与AD病理进程有密切关系。大脑正常生理功能的发挥依赖于脑部葡萄糖代谢生理平衡状态的维持。研究发现,AD大脑在发病早期即已出现葡萄糖摄取量的降低及糖代谢效率的减退,其后续的代偿反应可引起脑内磷脂的代谢降解,继而引起大脑结构损伤,学习记忆功能受损。因此,脑部糖代谢减退可能是AD并发的早期因素,改善早期脑部糖代谢状态可能有利于改善AD病理,推迟AD发病时间。近年来,大量的体育科研领域研究证实,持续合理的身体运动可明显抑制脑内Aβ的沉积,减少磷酸化Tau蛋白质含量,最终达到提高认知功能,预防和缓解AD的作用。目前,业内关于运动抗AD的生理机制进行了较多研究,但其确切机制仍未探明。研究业已证实,合理的体育运动对维持机体能量代谢平衡具有积极作用。由此推测,运动的抗AD功效可能存在相应的能量代谢机制,即运动可通过改善AD大脑糖代谢相关途径发挥抗AD功效。基于此,本研究以APP/PS1雄性小鼠为研究对象,探讨12周中等强度跑台运动对小鼠学习记忆能力、大脑葡萄糖代谢水平、外周血糖水平、大脑葡萄糖转运酶以及代谢相关酶的影响,旨在以葡萄糖代谢为立足点,揭示大脑葡萄糖代谢在运动预防AD中的作用及分子机制。研究方法:将3月龄的APP/PS1小鼠18只及wide-type型(WT)小鼠18只分别随机分组,即APP/PS1小鼠分为AD安静组(即ADC组)和AD运动组(即ADE组),WT小鼠分为安静组(即WTC组)和运动组(即WTE组),每组9只,各组均按相同的标准进行正常饲养。对于两个运动组小鼠每天进行45min的中等强度跑台运动干预,两个安静对照组每天相同时间段内置于静止跑台45min,干预时间持续12周。于运动干预结束后第13周,对小鼠进行尾静脉取血检测空腹血糖水平,随后进行为期一周的Morris水迷宫实验,检测小鼠学习记忆能力。之后进行一天的PET/CT实验,活体检测小鼠大脑葡萄糖代谢情况。小鼠眼球取血后,脱颈法处死,分离海马后,采用RT-PCR和Western blot实验检测:葡萄糖转运载体GLUT1、GLUT3;葡萄糖有氧代谢关键酶:HK1、PDH、p-PDH,葡萄糖有氧代谢关键酶:α-KGDH;葡萄糖有氧代谢关键酶:LDHA、LDHB。研究结果:(1)Morris水迷宫结果显示,与WTC组相比,ADC组小鼠水迷宫实验中学习记忆相关指标均表现出显著性变化(P<0.05),12周跑台运动可逆转以上改变,具体表现为,与ADC组相比,ADE组APP/PS1小鼠水迷宫实验中的潜伏期降低,平台象限游泳时间百分比增加,平台象限游泳路程百分比增加,穿越平台次数增加,变化均具有统计学意义(P<0.05)。(2)空腹血糖结果显示,各组小鼠空腹血糖无显著性差异。但PET/CT结果显示,与WTC组相比,ADC组小鼠海马葡萄糖SUVr显著降低(P<0.01),而与ADC组相比,ADE组小鼠海马葡萄糖SUVr显著增高(P<0.01)。(3)葡萄糖转运载体结果显示,与WTC组相比,ADC组小鼠海马葡萄糖转运载体GLUT1 mRNA和蛋白表达水平均显著降低(P<0.01),GLUT3mRNA和蛋白表达水平均显著降低(P<0.05)。而与ADC组小鼠相比,ADE组小鼠海马GLUT1mRNA和蛋白表达水平均显著增高(P<0.05),GLUT3mRNA和蛋白表达水平均显著增高(P<0.01)。(4)葡萄糖代谢关键酶结果显示:与WTC组小鼠相比,WTE组小鼠海马葡萄糖代谢关键酶HK1mRNA(P<0.05)和蛋白(P<0.01)表达水平显著降低,PDH mRNA表达水平显著增高(P<0.05),p-PDH蛋白表达显著增高(P<0.01),葡萄糖有氧代谢关键酶α-KGDH mRNA表达水平显著降低(P<0.01),而葡萄糖无氧代谢关键酶LDHA、LDHBm RNA表达水平均显著增高(P<0.01)。而与ADC组相比,ADE组小鼠海马HK1mRNA和蛋白表达水平显著增高(P<0.01),PDHm RNA表达水平显著增高(P<0.05),p-PDH蛋白表达显著降低(P<0.01),α-KGDH m RNA表达水平显著增高(P<0.01),LDHA(P<0.05)和LDHB(P<0.01)m RNA表达水平均显著降低。研究结论:6月龄APP/PS1小鼠学习能力降低,海马葡萄糖代谢异常,而12周的有氧跑台运动可以通过增强小鼠海马葡萄糖转运能力,上调海马有氧葡萄糖代谢酶表达,抑制无氧代谢酶表达,从而提高小鼠海马葡萄糖摄取能力,最终起到改善小鼠学习记忆能力的作用。