目的肺癌是最常见的癌症,因其死亡率高而成为全球公共卫生领域关注问题。吸烟被认为是导致肺癌的主要原因。m~6A甲基化修饰在癌症中发挥重要作用,而YTHDC2作为m~6A阅读蛋白,具有调控m~6A修饰的功能,但在其他类型肿瘤尤其是肺癌中的作用仍未明确。我们的研究旨在通过体内外实验和生物信息学分析确定YTHDC2对香烟烟雾（CS）诱导的肺细胞恶性转化细胞和肺癌细胞功能的影响及其调控机制。方法应用生物信息学、蛋白质组学和组织芯片技术,研究YTHDC2和lncRNA ZNRD1-AS1在肺癌中的表达水平、生物学功能及临床意义。通过荧光原位杂交和定量PCR检测,确定了ZNRD1-AS1的亚细胞位置。细胞迁移和增殖实验用于确定YTHDC2和ZNRD1-AS1在肺癌中的生物学功能。异体移植动物模型进一步验证了YTHDC2和ZNRD1-AS1在体内的抑瘤作用。用TaqMan-qPCR法分析YTHDC2的拷贝数变异。RNA免疫沉淀（RIP）测序用于鉴定与YTHDC2结合的mRNAs,m~6A甲基化RIP用于探索m~6A修饰变化。通过生物信息学分析和体外实验,还预测和验证了ZNRD1-AS1的下游microRNAs（miRs）和竞争性内源性RNA。结果研究发现YTHDC2在肺癌细胞和吸烟暴露细胞中表达下降,其表达降低与吸烟史、病理分期、浸润深度、淋巴结转移和不良预后高度相关。体内、外研究发现,过表达YTHDC2可抑制肺癌细胞的增殖和迁移,抑制裸鼠肿瘤的生长。在肺癌中,YTHDC2的表达受DNA拷贝数的调控。重要的是,CYLD/NF-κB信号通路被证实是YTHDC2的下游信号通路,该通路是由m~6A修饰介导的。研究还发现同样由m~6A修饰调控的ZNRD1-AS1在肺癌和香烟烟雾暴露细胞中的下调。低水平的ZNRD1-AS1表达与不良的临床病理特征、免疫浸润和预后相关。在体外和体内过表达ZNRD1-AS1可抑制肺癌细胞的增殖、迁移和血管生成,并可抑制裸鼠肿瘤生长。ZNRD1-AS1的表达可通过对细胞加入甲基化抑制剂（3-Deazaadenosine）或去甲基化抑制剂（Meclofenamic）来控制。miR-942/tensin1（TNS1）轴被证明是ZNRD1-AS1的下游调控信号通路。结论吸烟导致的m~6A甲基化阅读蛋白YTHDC2表达下调与肺癌细胞的增殖和迁移有关,并可能受DNA拷贝数变化的调控。由m~6A修饰介导YTHDC2通过CYLD/NF-κB通路发挥肿瘤抑制作用。m~6A修饰可通过YTHDC2调控ZNRD1-AS1/miR-942/TNS1轴。