目的：已有研究显示，邻苯二甲酸二丁酯(DBP)对雄性生殖系统的发育及功能具有明显的干扰作用，但是否具有跨代遗传效应及其相关机制目前尚不清楚。方法：本研究应用表观遗传学、代谢组学、转录组学、生物信息学以及分子生物学等研究手段和方法，筛选和鉴定孕期DBP 暴露导致SD 大鼠雄性子代生精障碍的跨代遗传效应关键分子与作用通路，并通过体外细胞实验验证相关通路的调控作用。结果：孕期DBP 暴露可引起F1-F3 代睾丸支持细胞数量异常减少，异常DNA 甲基化区域的基因主要富集在代谢相关通路中，这种全基因组的异常DNA 甲基化模式导致的代谢改变可能是孕期DBP 暴露致子代精子生成障碍跨代遗传效应的最重要的机制。睾丸组织中关键代谢酶BHMT 的减少使得甜菜碱中进入甲基循环的甲基数量减少，导致总体DNA 甲基化以及精子生成相关基因Fstl3 的DNA 甲基化的异常，进而引起睾丸支持细胞数量减少。非编码RNA 等表观遗传变异在孕期DBP 暴露引起雄性生殖毒性中发挥重要作用，这种表观遗传修饰的改变还能通过生殖系传递给后代，从而引起疾病发生的跨代遗传。结论：孕期DBP 暴露能够导致雄性精子生成障碍跨代遗传效应，代谢小分子改变及其相关表观遗传变异在这一过程中发挥重要作用。