【摘 要】
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背景和目的：抑癌蛋白在细胞损伤和致癌过程中起至关重要的作用,其中p53通过在胞核内的转录依赖性通路和在胞质的转录非依赖性通路的两种调控模式,参与外源环境因素诱导细胞应激反应介导细胞毒性和致癌作用.近期发现胞质中p53靶向定位于线粒体的新功能作用,可介导线粒体依赖性凋亡；提示其参与影响线粒体功能从正常转向异常状态的线粒体动态及其质量控制(MQC)有待研究.线粒体动力相关蛋白1(Drp1)作为线粒体分
【机 构】
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分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,厦门大学公共卫生学院,厦门361102
【出 处】
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中国环境诱变剂学会第七届全国会员代表大会暨第十七次学术大会
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背景和目的：抑癌蛋白在细胞损伤和致癌过程中起至关重要的作用,其中p53通过在胞核内的转录依赖性通路和在胞质的转录非依赖性通路的两种调控模式,参与外源环境因素诱导细胞应激反应介导细胞毒性和致癌作用.近期发现胞质中p53靶向定位于线粒体的新功能作用,可介导线粒体依赖性凋亡；提示其参与影响线粒体功能从正常转向异常状态的线粒体动态及其质量控制(MQC)有待研究.线粒体动力相关蛋白1(Drp1)作为线粒体分裂的关键因子,其表达和线粒体转位的调控与p53的转录调控作用.已有报道环境污染物镉(Cd)及其化合物的致癌作用及其机制；本研究拟探讨线粒体p53介导的MQC调控在Cd诱导线粒体动态紊乱中的作用及其机制.材料和方法：利用GEO数据库分析细胞中TP53与DNM1L基因mRNA水平,并进行相关性分析.采用CdCl2作用于永生化人正常肝L02细胞,检测p53和MQC相关蛋白水平及其线粒体分布；免疫荧光观察线粒体形态、p53蛋白与线粒体共定位荧光焦点形成,以评价MQC变化与p53线粒体分布的关系.采用p53转录抑制剂(PFT-α)或线粒体转位抑制剂(PFT-μ)观察Drp1的蛋白水平及线粒体ROS的变化；采用GTPase抑制剂Mdivi-1或siDNM1L建立Drp1靶向干预模型,探讨p53表达及其线粒体转位与Drp1的调控关系；采用MG132预处理靶向干预模型,探索Drp1调节p53转位的分子机制.结果：(1)GEO数据(GSE31286)分析,发现重金属处理的HepG2细胞中TP53和DNM1L mRNA呈显著性相关(r=0.589,P＜0.05).(2)与对照组相比,CdCl2组细胞中线粒体ROS升高提示线粒体损伤；同时,CdCl2组细胞中p53和Drp1水平升高,且线粒体p53蛋白分布明显增高、与线粒体共定位显著增加,线粒体碎片化和核边聚明显增多,提示线粒体动态和MQC的变化.(3)PFT-α+CdCl2组的p53和Drp1下调、线粒体ROS升高相比于单独CdCl2组,说明p53可以转录调控Drp1.与CdCl2组相比,siDNM1L+CdCl2组细胞中Drp1明显降低,且p53蛋白水平降低；Mdivi-1+CdCl2组细胞线粒体蛋白中p53水平降低、共定位焦点减少；提示Drp1可影响p53蛋白的胞内表达和调控p53蛋白的线粒体分布.(4)与Mdivi-1+CdCl2组相比,MG132预处理使Mdivi-1+CdCl2组细胞的p53表达回升,表明p53泛素化降解调控其在线粒体的分布和Drp1的作用.结论：线粒体p53蛋白经由与Drp1的直接交互作用,参与p53转录非依赖性调控介导Cd诱导的线粒体动态紊乱；为镉暴露的毒性效应和致癌作用提供线索.
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