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摘要：目的：观察巴曲酶联合银杏达莫治疗频发短暂性脑缺血发作（TIA）的疗效。方法：65例患者随机分为两组，33例给予巴曲酶联合银杏达莫的治疗（观察组），32例给予巴曲酶治疗（对照组），观察临床疗效及治疗前后血液流变学的变化。结果：观察组治疗后24小时内及3天内控制TIA发作有效率明显优于对照组（P<0.01，P<0.05），两周内脑梗塞发生率低于对照组（P<0.05）。讨论：巴曲酶联合银杏达莫能迅速改善TIA，既起到降纤、降低血粘度，抗血栓作用，又起到扩张脑血管，改善脑供血的作用。结论：巴曲酶联合银杏达莫治疗频发TIA疗效好，副作用小，值得临床进一步推广。
关键词：巴曲酶 银杏达莫 短暂性脑缺血发作 血液流变学
短暂性脑缺血发作（TIA）是神经科的常见病和多发病，是缺血性脑卒中的危险信号，特别是反复发作者每年脑血管事件发生率达5%[1]，因此及时有效的治疗对预防缺血性脑卒中有重要意义，我们自2012年1月—2014年10月对收治的33例频发TIA患者采用巴曲酶联合银杏达莫注射液治疗现报告如下：
1资料与方法
1.1一般资料：入选者均为桑植县人民医院2012年1月-2014年10月住院患者65例，入院病例均符合第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准[2]，且每日发作次数≥1次，于治疗前及病程24-48h后行头部CT或MRI无新梗塞灶;1周内有应用纤溶药物，有明显出血倾向及出血性脑卒中病史，近期有手术史及活动性出血，血压>180/110mmhg，过敏体质均不入选;所有患者随机分为2组：观察组33例，男20例，女13例，年龄40-73（55±6.3，平均±标准偏差）岁，其中颈内动脉系统21例，椎基底动脉系统12例，平均每日发作（4.1±2.3）次，病程（32.1±20.2）h，既往有高血压病28例，高脂血症24例，糖尿病9例，冠心病8例，对照组32例，男21例，女11例，年龄41-74（54.3±7.2）岁，其中颈内动脉系统22例，推基底动脉系统10例，平均每日发作（4.0±2.2）次，病程（31.8±19.4）h，既往有高血压病26例，高脂血症25例，糖尿病8例，冠心病9例。两组年龄、性别、发作类型，发作频度及治疗前病程均无显著差异（P>0.05），具有可比性。
1.2治疗方法：住院后均急查凝血全套，无禁忌证后观察组立即给予巴曲酶（北京托毕西制药公司），第1天10bu，第3天，第5天各5bu，均加入生理盐水100ml静滴，1h以上滴完，共用3次;银杏达莫注射液（贵州益佰制药公司）20ml加入5%葡萄糖或生理盐水250ml静滴，每日2次，两次相隔6小时，连用2周。对照组单独使用巴曲酶，使用方法同观察组。对合并高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病两组均根据各种疾病指南给予对应治疗。
1.3观察项目：观察治疗后TIA发作停止时间、例数及两周内脑梗塞发生例数，测定治疗前及治疗14天后血液黏度、纤维蛋白原、出血时间、凝血时间、凝血酶原时间、血小板计数。
1.4统计学方法：采用SAS 6.12 统计分析软件进行统计分析。所有的统计检验均采用双侧检验， 计量资料将采用（X±s）进行统计描述。两组间的变化采用χ2检验或非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1临床疗效：两组患者均完成观察，无脱落。两组TIA发作终止时间以及2周内脑梗塞发生率见表1，且观察组与对照组治疗后3天内TIA发作控制率分别为97.0%和78.7%，有显著差异（X2=6.848 P<0.05），观察组脑梗塞发生率低于对照组有显著差异性（P<0.05）
2.2 实验室指标变化：两组治疗前后出、凝血时间及凝血酶原时间、血小板计数均无显著差异性（P>0.05），而两组治疗前后血液黏度、纤维蛋白原见表2，观察组可明显改善全血黏度及降低纤维蛋白原，优于对照组有显著差异性（P<0.01）。
注：观察组与治疗前比较：*P<0.05， **P<0.01;与对照组治疗后比较：#P<0.01，##P<0.01。
2.3不良反应：所有患者治疗期间未见出血，皮疹等不良反应。
3讨论
TIA是指由于某种因素造成的脑动脉一过性或短暂性供血障碍，导致相应供血区局灶性神经功能缺损或视网膜功能障碍，症状持续时间数分钟到数小时，24小时内恢复，未予治疗约1/3发展为脑梗死[3]，其病因和发病机制学说很多，主要倾向为微栓塞，脑血管痉挛、狭窄或受压，血流动力学改变等因素所致，因此药物治疗TIA的关键在于降低血粘度及血小板聚集性，以及增加纤溶活性，抑制血栓形成，防止发展为脑梗死[4]。而巴曲酶是从巴西具窍腹蛇moojeni亚种的蛇毒中提取和纯化的一种类凝血酶，其作用机制①直接刺激血管由内皮细胞释放t-PA，具有增强纤溶系统活性的作用，并可选择性作用于纤维蛋白a链未端的精氨酸和甘氨酸之间的肽链，释放纤维蛋白肽A，此时生成的纤维蛋白单体和血纤维蛋白多聚体容易分解，而发挥降解纤维蛋白的作用。②分解纤维蛋白原所生成的纤维蛋白单体，对t-PA促进纤维蛋白溶酶的生成作用有增强的效果。③还有显著改善血液流变学诸因素，如对血管、血浆、血细胞的行为有明确的改善作用，因此它具有降低纤维蛋白原、降低血黏度、抑制红细胞及血小板聚集的作用。
同时银杏达莫注射液是银杏叶提取物银杏黄酮甙及双密达莫复合制剂，其多种有效成份协调作用，发挥多途径的药理作用，具有双向调节血管张力，拮抗血小板活化因子（PAF），抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE），增强内源性的前列环素2（PGI2）的作用，抑制血栓素（TXA2），具有抗微血栓，抗血小板聚集的作用，并有改善细胞代谢及末梢血循环的作用[5]，银杏叶提取物具有扩张血管，能提高缺血部位和周围健康组织的血流量，本研究中观察组全血黏度以及纤维蛋白原水平均较治疗前明显下降，全血黏度，纤维蛋白原与对照组治疗后比较有显著差异（P<0.05），且无明显不良反应，因此巴曲酶与银杏达莫联合应用较单用巴曲酶疗效更好，在24小时之内TIA缓解率高，并且安全无明显副反应，两者合用既起到降纤、降低血黏度、抗血栓作用;又起到扩张脑血管，改善脑供血的作用。二者作用叠加，疗效肯定，优势互补，是一种比较安全有效的治疗方法。由于我们观察的例数还比较少，其远期疗效及不良反应有待进一步观察。
参考文献：
[1] Hankey Long2 termoutcome after ischemic stroke/transient ischemic attack [J] . Cerebrovase Dis. 2003.14
[2] 全国第四届脑血管病学术会议组，各类脑血和疾病诊断要点，中华神经科杂志1996.29（6）：379-380.
[3] 吴江主编神经病学，北京：人民卫生出版社.2005：155-158.
[4] 谷文萍，杨期东，谢光洁.实验性脑缺血再灌后迟发性神经元死亡表现为细胞凋亡.中国现代医学杂志.2001：11（3）：30-31.
[5] 上海市银杏达莫协作组，银杏达莫注射液治疗1445例急性脑梗死.中华医学杂志.2004：84（2）：31.
关键词：巴曲酶 银杏达莫 短暂性脑缺血发作 血液流变学
短暂性脑缺血发作（TIA）是神经科的常见病和多发病，是缺血性脑卒中的危险信号，特别是反复发作者每年脑血管事件发生率达5%[1]，因此及时有效的治疗对预防缺血性脑卒中有重要意义，我们自2012年1月—2014年10月对收治的33例频发TIA患者采用巴曲酶联合银杏达莫注射液治疗现报告如下：
1资料与方法
1.1一般资料：入选者均为桑植县人民医院2012年1月-2014年10月住院患者65例，入院病例均符合第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准[2]，且每日发作次数≥1次，于治疗前及病程24-48h后行头部CT或MRI无新梗塞灶;1周内有应用纤溶药物，有明显出血倾向及出血性脑卒中病史，近期有手术史及活动性出血，血压>180/110mmhg，过敏体质均不入选;所有患者随机分为2组：观察组33例，男20例，女13例，年龄40-73（55±6.3，平均±标准偏差）岁，其中颈内动脉系统21例，椎基底动脉系统12例，平均每日发作（4.1±2.3）次，病程（32.1±20.2）h，既往有高血压病28例，高脂血症24例，糖尿病9例，冠心病8例，对照组32例，男21例，女11例，年龄41-74（54.3±7.2）岁，其中颈内动脉系统22例，推基底动脉系统10例，平均每日发作（4.0±2.2）次，病程（31.8±19.4）h，既往有高血压病26例，高脂血症25例，糖尿病8例，冠心病9例。两组年龄、性别、发作类型，发作频度及治疗前病程均无显著差异（P>0.05），具有可比性。
1.2治疗方法：住院后均急查凝血全套，无禁忌证后观察组立即给予巴曲酶（北京托毕西制药公司），第1天10bu，第3天，第5天各5bu，均加入生理盐水100ml静滴，1h以上滴完，共用3次;银杏达莫注射液（贵州益佰制药公司）20ml加入5%葡萄糖或生理盐水250ml静滴，每日2次，两次相隔6小时，连用2周。对照组单独使用巴曲酶，使用方法同观察组。对合并高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病两组均根据各种疾病指南给予对应治疗。
1.3观察项目：观察治疗后TIA发作停止时间、例数及两周内脑梗塞发生例数，测定治疗前及治疗14天后血液黏度、纤维蛋白原、出血时间、凝血时间、凝血酶原时间、血小板计数。
1.4统计学方法：采用SAS 6.12 统计分析软件进行统计分析。所有的统计检验均采用双侧检验， 计量资料将采用（X±s）进行统计描述。两组间的变化采用χ2检验或非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1临床疗效：两组患者均完成观察，无脱落。两组TIA发作终止时间以及2周内脑梗塞发生率见表1，且观察组与对照组治疗后3天内TIA发作控制率分别为97.0%和78.7%，有显著差异（X2=6.848 P<0.05），观察组脑梗塞发生率低于对照组有显著差异性（P<0.05）
2.2 实验室指标变化：两组治疗前后出、凝血时间及凝血酶原时间、血小板计数均无显著差异性（P>0.05），而两组治疗前后血液黏度、纤维蛋白原见表2，观察组可明显改善全血黏度及降低纤维蛋白原，优于对照组有显著差异性（P<0.01）。
注：观察组与治疗前比较：*P<0.05， **P<0.01;与对照组治疗后比较：#P<0.01，##P<0.01。
2.3不良反应：所有患者治疗期间未见出血，皮疹等不良反应。
3讨论
TIA是指由于某种因素造成的脑动脉一过性或短暂性供血障碍，导致相应供血区局灶性神经功能缺损或视网膜功能障碍，症状持续时间数分钟到数小时，24小时内恢复，未予治疗约1/3发展为脑梗死[3]，其病因和发病机制学说很多，主要倾向为微栓塞，脑血管痉挛、狭窄或受压，血流动力学改变等因素所致，因此药物治疗TIA的关键在于降低血粘度及血小板聚集性，以及增加纤溶活性，抑制血栓形成，防止发展为脑梗死[4]。而巴曲酶是从巴西具窍腹蛇moojeni亚种的蛇毒中提取和纯化的一种类凝血酶，其作用机制①直接刺激血管由内皮细胞释放t-PA，具有增强纤溶系统活性的作用，并可选择性作用于纤维蛋白a链未端的精氨酸和甘氨酸之间的肽链，释放纤维蛋白肽A，此时生成的纤维蛋白单体和血纤维蛋白多聚体容易分解，而发挥降解纤维蛋白的作用。②分解纤维蛋白原所生成的纤维蛋白单体，对t-PA促进纤维蛋白溶酶的生成作用有增强的效果。③还有显著改善血液流变学诸因素，如对血管、血浆、血细胞的行为有明确的改善作用，因此它具有降低纤维蛋白原、降低血黏度、抑制红细胞及血小板聚集的作用。
同时银杏达莫注射液是银杏叶提取物银杏黄酮甙及双密达莫复合制剂，其多种有效成份协调作用，发挥多途径的药理作用，具有双向调节血管张力，拮抗血小板活化因子（PAF），抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE），增强内源性的前列环素2（PGI2）的作用，抑制血栓素（TXA2），具有抗微血栓，抗血小板聚集的作用，并有改善细胞代谢及末梢血循环的作用[5]，银杏叶提取物具有扩张血管，能提高缺血部位和周围健康组织的血流量，本研究中观察组全血黏度以及纤维蛋白原水平均较治疗前明显下降，全血黏度，纤维蛋白原与对照组治疗后比较有显著差异（P<0.05），且无明显不良反应，因此巴曲酶与银杏达莫联合应用较单用巴曲酶疗效更好，在24小时之内TIA缓解率高，并且安全无明显副反应，两者合用既起到降纤、降低血黏度、抗血栓作用;又起到扩张脑血管，改善脑供血的作用。二者作用叠加，疗效肯定，优势互补，是一种比较安全有效的治疗方法。由于我们观察的例数还比较少，其远期疗效及不良反应有待进一步观察。
参考文献：
[1] Hankey Long2 termoutcome after ischemic stroke/transient ischemic attack [J] . Cerebrovase Dis. 2003.14
[2] 全国第四届脑血管病学术会议组，各类脑血和疾病诊断要点，中华神经科杂志1996.29（6）：379-380.
[3] 吴江主编神经病学，北京：人民卫生出版社.2005：155-158.
[4] 谷文萍，杨期东，谢光洁.实验性脑缺血再灌后迟发性神经元死亡表现为细胞凋亡.中国现代医学杂志.2001：11（3）：30-31.
[5] 上海市银杏达莫协作组，银杏达莫注射液治疗1445例急性脑梗死.中华医学杂志.2004：84（2）：31.