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【中图分类号】R512.6【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）04
【摘要】阿德福韦酯在我国用于治疗慢性乙型肝炎，对乙型肝炎病毒的DNA复制有明显抑制作用，疗效显著且耐药突变率低。该药常规剂量使用安全，不良反应小。但近年来随着患者增多，用药时间增长，不良反应事件逐渐增多，高剂量出现肾功能损害事件报告也随之增加，临床逐渐采用联合用药方式取得良好治疗效果。
【关键词】阿德福韦酯，肾毒性，低血磷性软骨症
阿德福韦酯口服后在非特异性酯酶水解作用下迅速转化为阿德福韦ADV，ADV是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，在体内进一步转化为诱惑性的双磷酸阿德福韦。双磷酸阿德福韦是5，-单磷酸脱氧腺苷的类似物，不含3-羟基根，竞争并抑 制 H B V- D N A 聚 合 酶 （ H B V 逆 转 录酶 ） ， 以及通过 整合到病 毒 D N A 链后 使其发生链终止。阿德福韦还有免疫调节作用，主要机理为ADV可以使患者机体内处于低应答状态的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的免疫应答功能部分恢复或继续增强，重建免疫功能，免疫增强的机制使治疗过程中病毒负载逐渐下降，从而发挥抗HBV病毒作用。
1.不良反应
阿德福韦酯治疗过程中可能出现的不良事件包括：疲乏、鼻咽炎、头晕、腹痛、乏力、皮疹、脱发、失眠、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良，但这些不良反应均为轻度，极少为中度 ， 均可耐受 ， 无需进行剂量调整或停药。阿德福韦酯 10 mg · d-1 治疗过程中，重点需要检测肾功能和血清磷。肾毒性主要是阿德福韦治疗剂量毒性，特别是使用剂量较高（每日30mg、60mg和120mg）的患者需注意，肾毒性的特征为迟发型血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。但肾功能损害是可逆性的，减量或停药或对症治疗后可以恢复。近年来，对阿德福韦酯致低血磷性软骨症报道逐渐增多。江腊梅报道称，患者严重不良反应出现肾毒性， 血尿、 肾组织活检示急性肾小管坏死 （ 近端）、 肾小 管 酸 中 毒 样 改 变 等。 X 线 摄片显示普遍性骨质疏松， 多发性骨折， 骨扫描显示全身多发骨形成活跃、 股骨上段多发骨代谢异常活跃； 患者表现为双足底麻木，膝、髋关节疼痛，体型消瘦，四肢肌肉萎缩，阵发性全身抽搐等。特殊体质，或者患者长期用药可能出现严重不良反应。武剑报道称长期服用阿德福韦酯治疗乙肝，有病例显示会出现关节疼痛症状，肌酐轻度升高，血磷降低，相关检查排除类风湿关节炎、强直性脊柱炎、结缔组织病、恶性肿瘤、甲状旁腺功能亢进症等，属阿德福韦酯致肾小管损害引起的低磷性骨软化症。由于临床医生对阿德服为止引起的这一症状认识不足，其实际发生率可能被低估。
2.联合用药
阿德福韦治疗后仍可检测出血清HBV DNA的患者长期（96-144周）耐药基因型分析，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现两种变异均可导致HBV对阿德福韦敏感性降低。针对耐药性不断出现，可使抗病毒药物间的替代疗法，联合用药及非抗病毒药物的替代疗法。
由于阿德福韦存在肾毒性，应该避免与其他具有肾毒性的药物联合应用。实验表明，HBV对阿德福韦发生基因突变后，对该药敏感性降低，但对其它抗病毒药仍保持敏感，机制可能为不同苷类药物对HBV DNA聚合酶作用点不同导致。研究证明阿德福韦酯耐药株nN236T对拉米夫定仍敏感。 新一代的抗病毒药物还在实验研究或临床阶段，将会有更多替代阿德福韦的药物产生。
现上市的各种核苷类似药物皆有各自优缺点，联合用药可以相对减少缺点，保留各自优点，从而降低病毒抵抗和变异的发生率，提高治疗效果。有研究表明慢性乙肝采用多种药物联合治疗优于单一药物治疗，例如使用阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗产生的耐药概率小于单独使用阿德福韦治疗。Fung等报道对34例耐拉米夫定患者进行阿德福韦酯治疗中，16例服用阿德福韦酯的同时继续服用拉米夫定的患者，无1例发生阿德福韦酯耐药，与此同时，18例使用阿德福韦酯单一疗法的患者，有5例出现耐药，即耐药性为28%。李世波等报道ADV与α干扰素联合治疗HBeAg（+）的CHB患者，能迅速控制病毒血症，改善肝功能，近期及远期HBeAg/抗HBe血清转换率均优于单用ADV。二者联用，还可能降低ADV耐药发生率。
此外，也有报道阿德福韦与其他中药联合使用提高疗效的报道。姜兆金报道称阿德福韦酯与扶正化瘀胶囊联合应用：扶正化瘀胶囊具活血祛瘀，益精养肝之功效，有抗炎保肝作用，可抑制炎症活动期肝纤维化。研究发现，ADV与扶正化瘀胶囊联用较单用ADV抗纤维化效果更佳。
参考文献
[1]江腊梅，彭亚玲，阿德福韦酯致低血磷性软骨症文献研究，中国药事2012年第26卷第11期，1258-1259
[2] 武剑，郭雨凡，王鸣军，邓迎苏，陈志伟 ， 阿德福韦酯致低血磷骨软化症二例报告并文献复习 临床误诊误治2012年12月第25卷第12期 ，87-88
[3] Fung SK，Chae HB， Fontana RJ， et al.[J] . J Hepatol， 2005，5：1-8
[4] 李世波，丁贤君. 单用阿德福韦酯与联合α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察 [J].中国生化药物杂志，2009，30（3）：197-198
[5] 姜兆金，雷明军. 扶正化瘀胶囊联合阿德福韦之治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效观察 [J].临床肝胆病杂志，2009，25（3）：186-187.
【摘要】阿德福韦酯在我国用于治疗慢性乙型肝炎，对乙型肝炎病毒的DNA复制有明显抑制作用，疗效显著且耐药突变率低。该药常规剂量使用安全，不良反应小。但近年来随着患者增多，用药时间增长，不良反应事件逐渐增多，高剂量出现肾功能损害事件报告也随之增加，临床逐渐采用联合用药方式取得良好治疗效果。
【关键词】阿德福韦酯，肾毒性，低血磷性软骨症
阿德福韦酯口服后在非特异性酯酶水解作用下迅速转化为阿德福韦ADV，ADV是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，在体内进一步转化为诱惑性的双磷酸阿德福韦。双磷酸阿德福韦是5，-单磷酸脱氧腺苷的类似物，不含3-羟基根，竞争并抑 制 H B V- D N A 聚 合 酶 （ H B V 逆 转 录酶 ） ， 以及通过 整合到病 毒 D N A 链后 使其发生链终止。阿德福韦还有免疫调节作用，主要机理为ADV可以使患者机体内处于低应答状态的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的免疫应答功能部分恢复或继续增强，重建免疫功能，免疫增强的机制使治疗过程中病毒负载逐渐下降，从而发挥抗HBV病毒作用。
1.不良反应
阿德福韦酯治疗过程中可能出现的不良事件包括：疲乏、鼻咽炎、头晕、腹痛、乏力、皮疹、脱发、失眠、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良，但这些不良反应均为轻度，极少为中度 ， 均可耐受 ， 无需进行剂量调整或停药。阿德福韦酯 10 mg · d-1 治疗过程中，重点需要检测肾功能和血清磷。肾毒性主要是阿德福韦治疗剂量毒性，特别是使用剂量较高（每日30mg、60mg和120mg）的患者需注意，肾毒性的特征为迟发型血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。但肾功能损害是可逆性的，减量或停药或对症治疗后可以恢复。近年来，对阿德福韦酯致低血磷性软骨症报道逐渐增多。江腊梅报道称，患者严重不良反应出现肾毒性， 血尿、 肾组织活检示急性肾小管坏死 （ 近端）、 肾小 管 酸 中 毒 样 改 变 等。 X 线 摄片显示普遍性骨质疏松， 多发性骨折， 骨扫描显示全身多发骨形成活跃、 股骨上段多发骨代谢异常活跃； 患者表现为双足底麻木，膝、髋关节疼痛，体型消瘦，四肢肌肉萎缩，阵发性全身抽搐等。特殊体质，或者患者长期用药可能出现严重不良反应。武剑报道称长期服用阿德福韦酯治疗乙肝，有病例显示会出现关节疼痛症状，肌酐轻度升高，血磷降低，相关检查排除类风湿关节炎、强直性脊柱炎、结缔组织病、恶性肿瘤、甲状旁腺功能亢进症等，属阿德福韦酯致肾小管损害引起的低磷性骨软化症。由于临床医生对阿德服为止引起的这一症状认识不足，其实际发生率可能被低估。
2.联合用药
阿德福韦治疗后仍可检测出血清HBV DNA的患者长期（96-144周）耐药基因型分析，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现两种变异均可导致HBV对阿德福韦敏感性降低。针对耐药性不断出现，可使抗病毒药物间的替代疗法，联合用药及非抗病毒药物的替代疗法。
由于阿德福韦存在肾毒性，应该避免与其他具有肾毒性的药物联合应用。实验表明，HBV对阿德福韦发生基因突变后，对该药敏感性降低，但对其它抗病毒药仍保持敏感，机制可能为不同苷类药物对HBV DNA聚合酶作用点不同导致。研究证明阿德福韦酯耐药株nN236T对拉米夫定仍敏感。 新一代的抗病毒药物还在实验研究或临床阶段，将会有更多替代阿德福韦的药物产生。
现上市的各种核苷类似药物皆有各自优缺点，联合用药可以相对减少缺点，保留各自优点，从而降低病毒抵抗和变异的发生率，提高治疗效果。有研究表明慢性乙肝采用多种药物联合治疗优于单一药物治疗，例如使用阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗产生的耐药概率小于单独使用阿德福韦治疗。Fung等报道对34例耐拉米夫定患者进行阿德福韦酯治疗中，16例服用阿德福韦酯的同时继续服用拉米夫定的患者，无1例发生阿德福韦酯耐药，与此同时，18例使用阿德福韦酯单一疗法的患者，有5例出现耐药，即耐药性为28%。李世波等报道ADV与α干扰素联合治疗HBeAg（+）的CHB患者，能迅速控制病毒血症，改善肝功能，近期及远期HBeAg/抗HBe血清转换率均优于单用ADV。二者联用，还可能降低ADV耐药发生率。
此外，也有报道阿德福韦与其他中药联合使用提高疗效的报道。姜兆金报道称阿德福韦酯与扶正化瘀胶囊联合应用：扶正化瘀胶囊具活血祛瘀，益精养肝之功效，有抗炎保肝作用，可抑制炎症活动期肝纤维化。研究发现，ADV与扶正化瘀胶囊联用较单用ADV抗纤维化效果更佳。
参考文献
[1]江腊梅，彭亚玲，阿德福韦酯致低血磷性软骨症文献研究，中国药事2012年第26卷第11期，1258-1259
[2] 武剑，郭雨凡，王鸣军，邓迎苏，陈志伟 ， 阿德福韦酯致低血磷骨软化症二例报告并文献复习 临床误诊误治2012年12月第25卷第12期 ，87-88
[3] Fung SK，Chae HB， Fontana RJ， et al.[J] . J Hepatol， 2005，5：1-8
[4] 李世波，丁贤君. 单用阿德福韦酯与联合α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察 [J].中国生化药物杂志，2009，30（3）：197-198
[5] 姜兆金，雷明军. 扶正化瘀胶囊联合阿德福韦之治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效观察 [J].临床肝胆病杂志，2009，25（3）：186-187.