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【摘要】术前放疗和单纯手术比较，降低了局部复发率，并提高了生存率。基于术前放疗可以提高总生存率的基础，此后，开展了系列术前放疗和术前放化疗的随机对照研究，结果显示，术前放化疗进一步降低了局部区域复发率，提高了病理完全缓解率。术前同步放化疗和术后放化疗比较，进一步降低了局部区域复发率，毒副作用更少。
【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0372-02
一直以来，外科手术切除是治疗直肠癌的首要手段。但由于解剖条件的限制以及临床所见绝大部分病例属中晚期病变，根治性切除率低，保肛率低，局部复发率高，单纯手术效果不尽人意。随着术前辅助放、化疔(新辅助治疗)的引入，直肠癌的治疗得到了很大改善。本研究通过观察肿瘤退缩、TNM分期、手术切除率、保肛率等情况，探讨直肠癌术前同步放化疗治疗研究进展。
1可手术切除直肠癌术前放疗和单纯手术比较
20世纪70～90年代开展了一系列术前放疗和单纯手术疗效的随机研究，术前放疗采用了不同的分割照射剂量，如单次500cGy、2000cGy/10次、5Gyx5次或3150～3450cGy/15～18次，并应用旧的前后野对穿或三野照射技术。13项随机对照研究的荟萃分析结果显示［Lancet2001］，术前放疗显著降低了局部复发率，5年局部复发率从22.2%下降至12.5%，10年局部复发率从25.8%下降至16.7%；5年总复发率从52.9%降低至45.9%，10年总复发率从60.8%降低至55.1%（P＜0.00001）。如果有效生物剂量≥3000cGy，则同时提高了总生存率(P=0.04)。在另一项荟萃分析证明［Camma2000］，术前放疗和单纯手术比较，术前放疗显著降低了总死亡率(P=0.03)、癌症相关死亡率和局部复发率（P＜0.001）。
在瑞典和荷兰进行了两项大的相似的随机对照研究中，比较术前5x5Gy照射和单纯手术的疗效，两项研究均显示术前5x5Gy照射显著降低了局部复发率，对于进行经典手术的患者，提高了10%的5年生存率，而荷兰的研究则随诊时间较短。
2年总生存率82%81.8%0.84
2术前同步化放疗和术前放疗的比较
目前有3项随机分组研究比较了术前同步放化疗与术前放疗的疗效，分别是波兰研究、法国FFCD9203和EORTC22921（Gérard2006，Bosset2006，Bujko2004）。波兰研究旨在比较大分割术前放疗（5GyX5次）与常规分割同步放化疗的疗效（Bujko2004）。法国FFCD9203和EORTC22921均使用常规分割照射，合并或不合并同步化疗（Gérard2006，Bosset2006）。三项研究中，均采用以5-FU为主的同步化疗方案。这些研究均表明，术前同步放化疗与放疗相比，显著降低病理分期、提高了病理完全缓解率和局部控制率，局部复发率低于10%，但未改善总生存率和无病生存率。
EORTC22921的随机研究入组了1011例患者（Bosset2006），随机分成四组：术前放疗、术前放化疗、术前放疗+术后化疗和术前放化疗+术后化疗。四组的5年局部复发率分别为17.1%、8.7%、9.6%和7.6%。术前同步放化疗和术前放疗的5年总生存率分别为65.8%和64.8%(P=0.84)，5年无病生存率分别为56.1%和54.4%(P=0.52)，病理完全缓解率分别为14%和5.3%(P=0.005)。术后辅助性化疗未提高总生存率和无病生存率，术后辅助化疗和术后未做辅助化疗的5年总生存率分别为67.2%和63.2%(P=0.12)，5年无病生存率分别为58.2%和52.2%(P=0.13)。在FFCD92-03的随机研究中（Gérard2006），733例可切除直肠癌（T3-4NxM0）随机分成术前放化疗和术前放疗，病理完全缓解率分别为11.4%和3.4%（P＜0.05），5年局部区域复发率分别为8.1%和16.5%（P＜0.05）。
3可切除直肠癌同步化放疗和术后放化疗比较
可切除II-III期直肠癌的术后同步放化疗和单纯手术、术后放疗、术后化疗比较，降低了局部区域复发率，并提高了无病生存率和总生存率（Krook1991，Tveit1997，Wolmark2000）。因此，术后同步放化疗同样是II-III期直肠癌的标准治疗原则。德国CAO/ARO-094进行了一项随机研究，观察术前同步化放疗是否优于术后同步放化疗（Sauer2004）。
CAO/ARO-094的随机对照研究包括了823例患者，经盆腔电子计算机X射线断层扫描（computedtomography，CT）和直肠腔内超声检查诊断为T3-4或N+，无远处转移，年龄≤75岁，肿瘤距肛门16cm以内，即往未做过化疗或放疗。同步化放疗时5-FU剂量为1000mg/m2/d，d1-5，连续静脉滴注，放疗开始第1周和第5周，巩固化疗方案为5-FU500mg/m2/d，d1-5，IV，每4周为1周期，共4周期。放疗为全盆腔照射，DT50.4Gy/28次，1.8Gy/次，术后放疗组局部补量5.4Gy。最后有799例患者随机分成两组：术前化放疗和术后化放疗。术前化放疗显著降低了局部复发率（6%vs.13%，P=0.006），但未改善总生存率(76%vs.74%)和无病生存率（68%vs.65%)。共有194例患者在手术前经外科医生检查认为需要做腹会阴联合切除术（不能保肛），两组的实际保肛率分别为39%和19%（P=0.004），术前同步化放疗显著提高了保肛率。重要的是，术前同步化放疗的急性和长期毒副作用显著低于术后同步化放疗组，而且，术前同步化放疗未增加吻合口瘘、术后出血和肠梗阻的发生率。虽然伤口延迟愈合高于术后同步化放疗组，但未达到统计学差别。
NSABP-R03计划入组900例患者（Roh2009），实际入组267例患者。123例行术前放化疗后手术，131例患者接受术后放化疗。两组的5年无病生存率分别为64.7%和53.4%（P＜0.011），5年总生存率分别为74.5%和65.6%（P=0.065），5年总复发率为23.9%和27.5%（P=0.0115）。
因此，术前同步放化疗和术后同步化放疗比较，显著改善了局部控制率，毒副作用较低，更多的患者能保留肛门括约肌。因此，在欧洲和美国，越来越多的医院使用术前同步化放疗，而不是术后同步化放疗，术前同步化放疗已成为II-III期直肠癌的标准治疗原则。
4不可手术切除局部晚期直肠癌术前同步放化疗
不可手术切除局部晚期直肠癌定义为T3或T4，肿瘤固定或半固定，外科医生认为不能手术切除的患者。术前同步放化疗后行根治性手术，是不可手术切除局部晚期直肠癌的标准治疗手段。有一项瑞典的随机研究显示，术前同步化放疗优于术前放疗，提高了手术切除率和癌症相关生存率。对于不可手术切除的直肠癌，经过术前同步放化疗后，约有80%的患者可行手术切除。
不可手术切除局部晚期直肠癌定义为：直肠超声或肠镜认为不可手术切除、CT或磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）显示病变侵及骶骨/盆壁/膀胱或前列腺、既往未做过放疗的局部复发患者，无远处转移，年龄≤75岁，血常规和肝肾功能基本正常。随机分成两组：98例接受术前放化疗，109例接受术前放疗，两组患者均接受术后化疗。术前放化疗和术前放疗组分别有11例（11%）和21例（19%）不能手术切除。两组病理CR率分别为16%和7%（P=0.04），R0切除率分别为84%和68%（P=0.009），R0+R1切除率分别为87%和81%（P=0.03）。5年无进展生存率分别为63%和44%（P=0.003），5年癌症相关生存率分别为72%和55%（P=0.03），5年总生存率分别为66%和53%（P=0.09）。
5讨论
直肠癌是国内外常见恶性肿瘤，在国内约占结直肠癌总数的2／3。近20年来，随着多学科综合治疗模式的快速发展，局部晚期直肠癌的预后有了很大改善，其局部复发率由原来的40％降到不足10％，总生存率也由50％提高到75％¨。术前辅助放化疗作为直肠癌的一种综合治疗手段，能使患者获得最佳的治愈机会而伴随最小的功能丧失，大大提高了患者的生活质量。美国纪念SloanKetter．ing癌症中心认为，直肠癌新辅助治疗已逐渐成为一种标准疗法。
直肠癌术前放疗是一种局部治疗，它的优点是剖：(1)减少手术中肿瘤的种植，使肿瘤缩小，部分病例可达到病理学上的完全消退，降低分期，有助于提高手术切除率。(2)术前放疗后，低位直肠癌的保肛率明显增加，提高了患者的生活质量。(3)降低术后原发肿瘤的局部复发率。(4)避免了术后放疗的诸多缺点。例如，由于未手术前小肠在腹膜返折线上，且未粘连固定，所以术前放疗小肠不良反应较低。此外，由于腹盆未行手术，肿瘤细胞氧合好，对放射治疗更敏感。
术前化疗是一种全身性治疗，不仅可以杀灭循环中的肿瘤细胞还可以消除可能存在的微转移病灶。因此，化疗在控制肿瘤的转移、播散、复发方面起着重要作用。近年来，不少新药用于直肠癌的治疗。奥沙利铂是第3代铂类衍生物，抑制DNA作用更强，与氟尿嘧啶联合化疗具有协同作用。文献报道，在以氟尿嘧啶／甲酰四氢叶酸钙为化疗方案的新辅助治疗中，pCR率为8％一14％，而新近的研究证实，在氟尿嘧啶／甲酰四氢叶酸钙方案的基础上联合使用奥沙利铂可使完全缓解率提高到25％左右。
化疗与放疗同时应用具有协同增效的作用，其中氟尿嘧啶对放疗有增敏作用，而放疗可上调肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性J，从而增强氟尿嘧啶的作用。放疗是局部治疗，对远处转移无作用，而化疗可有效针对远处转移，放疗与化疗的有机结合，是直肠癌新辅助治疗的理论基础。
综上所述，晚期直肠癌新辅助治疗能使肿瘤体积缩小，降低分期，提高手术切除率和保肛率，且毒副作用无明显增加，绝大多数患者可以耐受。但因本组病例较少，随访时间短，其最终疗效有待于进一步研究。
参考文献
［1］BerardiR，MaccaroniE，OnofriA，eta1．Muhidisciplinarytreat—mentoflocallyadvancedrectalcancer：aiiteraturereview．Part1［J］．ExpertOpinPharmacother，2009，10(14)：2245—2258.
［2］MinskyBD．Adjuvanttherapyforrectalcancer—thetransatlanticview［J］．ColorectalDis，2003，5(5)：416—422．
［3］殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等．肿瘤放射治疗学［M］．4版．北京：中国协和医科大学出版社，2008：859．
【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0372-02
一直以来，外科手术切除是治疗直肠癌的首要手段。但由于解剖条件的限制以及临床所见绝大部分病例属中晚期病变，根治性切除率低，保肛率低，局部复发率高，单纯手术效果不尽人意。随着术前辅助放、化疔(新辅助治疗)的引入，直肠癌的治疗得到了很大改善。本研究通过观察肿瘤退缩、TNM分期、手术切除率、保肛率等情况，探讨直肠癌术前同步放化疗治疗研究进展。
1可手术切除直肠癌术前放疗和单纯手术比较
20世纪70～90年代开展了一系列术前放疗和单纯手术疗效的随机研究，术前放疗采用了不同的分割照射剂量，如单次500cGy、2000cGy/10次、5Gyx5次或3150～3450cGy/15～18次，并应用旧的前后野对穿或三野照射技术。13项随机对照研究的荟萃分析结果显示［Lancet2001］，术前放疗显著降低了局部复发率，5年局部复发率从22.2%下降至12.5%，10年局部复发率从25.8%下降至16.7%；5年总复发率从52.9%降低至45.9%，10年总复发率从60.8%降低至55.1%（P＜0.00001）。如果有效生物剂量≥3000cGy，则同时提高了总生存率(P=0.04)。在另一项荟萃分析证明［Camma2000］，术前放疗和单纯手术比较，术前放疗显著降低了总死亡率(P=0.03)、癌症相关死亡率和局部复发率（P＜0.001）。
在瑞典和荷兰进行了两项大的相似的随机对照研究中，比较术前5x5Gy照射和单纯手术的疗效，两项研究均显示术前5x5Gy照射显著降低了局部复发率，对于进行经典手术的患者，提高了10%的5年生存率，而荷兰的研究则随诊时间较短。
2年总生存率82%81.8%0.84
2术前同步化放疗和术前放疗的比较
目前有3项随机分组研究比较了术前同步放化疗与术前放疗的疗效，分别是波兰研究、法国FFCD9203和EORTC22921（Gérard2006，Bosset2006，Bujko2004）。波兰研究旨在比较大分割术前放疗（5GyX5次）与常规分割同步放化疗的疗效（Bujko2004）。法国FFCD9203和EORTC22921均使用常规分割照射，合并或不合并同步化疗（Gérard2006，Bosset2006）。三项研究中，均采用以5-FU为主的同步化疗方案。这些研究均表明，术前同步放化疗与放疗相比，显著降低病理分期、提高了病理完全缓解率和局部控制率，局部复发率低于10%，但未改善总生存率和无病生存率。
EORTC22921的随机研究入组了1011例患者（Bosset2006），随机分成四组：术前放疗、术前放化疗、术前放疗+术后化疗和术前放化疗+术后化疗。四组的5年局部复发率分别为17.1%、8.7%、9.6%和7.6%。术前同步放化疗和术前放疗的5年总生存率分别为65.8%和64.8%(P=0.84)，5年无病生存率分别为56.1%和54.4%(P=0.52)，病理完全缓解率分别为14%和5.3%(P=0.005)。术后辅助性化疗未提高总生存率和无病生存率，术后辅助化疗和术后未做辅助化疗的5年总生存率分别为67.2%和63.2%(P=0.12)，5年无病生存率分别为58.2%和52.2%(P=0.13)。在FFCD92-03的随机研究中（Gérard2006），733例可切除直肠癌（T3-4NxM0）随机分成术前放化疗和术前放疗，病理完全缓解率分别为11.4%和3.4%（P＜0.05），5年局部区域复发率分别为8.1%和16.5%（P＜0.05）。
3可切除直肠癌同步化放疗和术后放化疗比较
可切除II-III期直肠癌的术后同步放化疗和单纯手术、术后放疗、术后化疗比较，降低了局部区域复发率，并提高了无病生存率和总生存率（Krook1991，Tveit1997，Wolmark2000）。因此，术后同步放化疗同样是II-III期直肠癌的标准治疗原则。德国CAO/ARO-094进行了一项随机研究，观察术前同步化放疗是否优于术后同步放化疗（Sauer2004）。
CAO/ARO-094的随机对照研究包括了823例患者，经盆腔电子计算机X射线断层扫描（computedtomography，CT）和直肠腔内超声检查诊断为T3-4或N+，无远处转移，年龄≤75岁，肿瘤距肛门16cm以内，即往未做过化疗或放疗。同步化放疗时5-FU剂量为1000mg/m2/d，d1-5，连续静脉滴注，放疗开始第1周和第5周，巩固化疗方案为5-FU500mg/m2/d，d1-5，IV，每4周为1周期，共4周期。放疗为全盆腔照射，DT50.4Gy/28次，1.8Gy/次，术后放疗组局部补量5.4Gy。最后有799例患者随机分成两组：术前化放疗和术后化放疗。术前化放疗显著降低了局部复发率（6%vs.13%，P=0.006），但未改善总生存率(76%vs.74%)和无病生存率（68%vs.65%)。共有194例患者在手术前经外科医生检查认为需要做腹会阴联合切除术（不能保肛），两组的实际保肛率分别为39%和19%（P=0.004），术前同步化放疗显著提高了保肛率。重要的是，术前同步化放疗的急性和长期毒副作用显著低于术后同步化放疗组，而且，术前同步化放疗未增加吻合口瘘、术后出血和肠梗阻的发生率。虽然伤口延迟愈合高于术后同步化放疗组，但未达到统计学差别。
NSABP-R03计划入组900例患者（Roh2009），实际入组267例患者。123例行术前放化疗后手术，131例患者接受术后放化疗。两组的5年无病生存率分别为64.7%和53.4%（P＜0.011），5年总生存率分别为74.5%和65.6%（P=0.065），5年总复发率为23.9%和27.5%（P=0.0115）。
因此，术前同步放化疗和术后同步化放疗比较，显著改善了局部控制率，毒副作用较低，更多的患者能保留肛门括约肌。因此，在欧洲和美国，越来越多的医院使用术前同步化放疗，而不是术后同步化放疗，术前同步化放疗已成为II-III期直肠癌的标准治疗原则。
4不可手术切除局部晚期直肠癌术前同步放化疗
不可手术切除局部晚期直肠癌定义为T3或T4，肿瘤固定或半固定，外科医生认为不能手术切除的患者。术前同步放化疗后行根治性手术，是不可手术切除局部晚期直肠癌的标准治疗手段。有一项瑞典的随机研究显示，术前同步化放疗优于术前放疗，提高了手术切除率和癌症相关生存率。对于不可手术切除的直肠癌，经过术前同步放化疗后，约有80%的患者可行手术切除。
不可手术切除局部晚期直肠癌定义为：直肠超声或肠镜认为不可手术切除、CT或磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）显示病变侵及骶骨/盆壁/膀胱或前列腺、既往未做过放疗的局部复发患者，无远处转移，年龄≤75岁，血常规和肝肾功能基本正常。随机分成两组：98例接受术前放化疗，109例接受术前放疗，两组患者均接受术后化疗。术前放化疗和术前放疗组分别有11例（11%）和21例（19%）不能手术切除。两组病理CR率分别为16%和7%（P=0.04），R0切除率分别为84%和68%（P=0.009），R0+R1切除率分别为87%和81%（P=0.03）。5年无进展生存率分别为63%和44%（P=0.003），5年癌症相关生存率分别为72%和55%（P=0.03），5年总生存率分别为66%和53%（P=0.09）。
5讨论
直肠癌是国内外常见恶性肿瘤，在国内约占结直肠癌总数的2／3。近20年来，随着多学科综合治疗模式的快速发展，局部晚期直肠癌的预后有了很大改善，其局部复发率由原来的40％降到不足10％，总生存率也由50％提高到75％¨。术前辅助放化疗作为直肠癌的一种综合治疗手段，能使患者获得最佳的治愈机会而伴随最小的功能丧失，大大提高了患者的生活质量。美国纪念SloanKetter．ing癌症中心认为，直肠癌新辅助治疗已逐渐成为一种标准疗法。
直肠癌术前放疗是一种局部治疗，它的优点是剖：(1)减少手术中肿瘤的种植，使肿瘤缩小，部分病例可达到病理学上的完全消退，降低分期，有助于提高手术切除率。(2)术前放疗后，低位直肠癌的保肛率明显增加，提高了患者的生活质量。(3)降低术后原发肿瘤的局部复发率。(4)避免了术后放疗的诸多缺点。例如，由于未手术前小肠在腹膜返折线上，且未粘连固定，所以术前放疗小肠不良反应较低。此外，由于腹盆未行手术，肿瘤细胞氧合好，对放射治疗更敏感。
术前化疗是一种全身性治疗，不仅可以杀灭循环中的肿瘤细胞还可以消除可能存在的微转移病灶。因此，化疗在控制肿瘤的转移、播散、复发方面起着重要作用。近年来，不少新药用于直肠癌的治疗。奥沙利铂是第3代铂类衍生物，抑制DNA作用更强，与氟尿嘧啶联合化疗具有协同作用。文献报道，在以氟尿嘧啶／甲酰四氢叶酸钙为化疗方案的新辅助治疗中，pCR率为8％一14％，而新近的研究证实，在氟尿嘧啶／甲酰四氢叶酸钙方案的基础上联合使用奥沙利铂可使完全缓解率提高到25％左右。
化疗与放疗同时应用具有协同增效的作用，其中氟尿嘧啶对放疗有增敏作用，而放疗可上调肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性J，从而增强氟尿嘧啶的作用。放疗是局部治疗，对远处转移无作用，而化疗可有效针对远处转移，放疗与化疗的有机结合，是直肠癌新辅助治疗的理论基础。
综上所述，晚期直肠癌新辅助治疗能使肿瘤体积缩小，降低分期，提高手术切除率和保肛率，且毒副作用无明显增加，绝大多数患者可以耐受。但因本组病例较少，随访时间短，其最终疗效有待于进一步研究。
参考文献
［1］BerardiR，MaccaroniE，OnofriA，eta1．Muhidisciplinarytreat—mentoflocallyadvancedrectalcancer：aiiteraturereview．Part1［J］．ExpertOpinPharmacother，2009，10(14)：2245—2258.
［2］MinskyBD．Adjuvanttherapyforrectalcancer—thetransatlanticview［J］．ColorectalDis，2003，5(5)：416—422．
［3］殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等．肿瘤放射治疗学［M］．4版．北京：中国协和医科大学出版社，2008：859．