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摘 要 目的:探讨罗格列酮对空腹血糖受损并顽固性高血压患者的疗效。方法:选择6例经过～种降压药物联合治疗≥个月血压仍然未被控制在1/9mmHg以下的单纯性空腹血糖受损并顽固性高血压患者每日加口服罗格列酮mg共6周。所有对象均于加用药前和加用药6周末检测血压、空腹血浆葡萄糖(PG)、餐后小时血浆葡萄糖(hPG)、血清胰岛素(INS)和肱动脉流量介导的舒张活性(MD)并作比较分析。结果:连用罗格列酮6周后6例IG并EH患者的SBP、DBP、PG、hPG、INS和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)值较治疗前均有显著性下降(P<.1);而MD明显提高(P<.1)。结论:罗格列酮对空腹血糖受损并顽固性高血压患者不仅可使其空腹血糖和餐后血糖明显下降而且还具有降低患者血压和血清胰岛素水平改善其胰岛素抵抗和血管内皮功能作用。
关键词 罗格列酮 原发性高血压 空腹血糖受损 血管内皮功能 胰岛素抵抗
资料与方法
一般资料:本组共收集门诊和住院治疗的单纯性IG合并顽固性EH患者6例男例女6例平均年齡6.7±17.1岁。入选标准:年龄和性别不限。均经体检、心电图、血生化及胸片等检查确诊为原发性高血压且经过常规剂量的～种降压药物连续治疗个月以上血压仍未被控制在1/9mmHg以下的患者。同时其空腹血浆葡萄糖(PG)≥6.1mml/但<7.mmol/且口服葡萄糖耐量试验餐后小时血浆葡萄糖(hPG)<7.8mmol/l。原发性高血压的诊断标准按5年中国高血压防治指南所订的标准。排除器质性心脏病及心脑血管疾病、肝肾功能不全、肺部疾病、甲状腺疾病、妊娠、哺乳期妇女及罗格列酮过敏者。
治疗方法:对原有药物、饮食及生活方式等均保持不变每日加口服罗格列酮mg共6周。所有对象均于用药前和加药6周末检测身高、体重、血脂、肝肾功能、心电图、血尿酸、血压、PG、hPG、血清胰岛素水平(INS)和MD。血压值取以常规水银血压计测天每日任意时刻坐位右手血压各1次的平均值。血清胰岛素的测定用化学发光免疫法。IR的评价采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数。HOMA-IR=BG(mmol/)×ins(μu/m)/.5。血管内皮功能的检测以彩色多普勒检测肱动脉的MD和硝酸甘油介导的舒张活性(NTG-MD)来评价。肱动脉MD和NTG-MD的值分别以反应性充血期间和舌下含服硝酸甘油后肱动脉直径变化的最大百分比表示。
统计学处理:所有结果均以X±S表示用配对t检验进行统计学分析。
结 果
6例IG并EH患者RSG治疗前后的体重指数、血脂、血尿酸水平和肱动脉基础内径比较均无显著性差异(P>.5)见表1。
罗格列酮治疗前后6例患者的各项指标结果见表。
联用RSG治疗后其SBP、DBP、PG、hPG、INS和HOMA-IR值较治疗前均有显著性下降(t值分别为11.65、9.11、1.1、9.57、8.56、9.97P均<.1)。肱动脉MD治疗6周后则较治疗前明显提高(t=-9.6P<.1)而其非内皮依赖的NTG-MD治疗前后差异均无显著性(P<.5)。参照卫生部《新药临床研究指导原则草案》中高血压疗效判定标准6例中显效例(DBP下降≥1mmHg并降至正常或SBP下降≥mmHg)占76.9%;有效5例(DBP下降未达1mmHg但降至正常SBP下降1～19mmHg)占19.%;无效1例(未达上述标准者)占.8%。血清胰岛素水平罗格列酮治疗前有例高于正常参考值水平(.～5.μU/ml)治疗后有19例降至5μU/ml以下。6例均能坚持用药无1例失访;仅例服药初期发生一过性轻度下肢水肿经对症处理症状消失无肝肾功能损害和其他不良反应。
近年来关于IG的研究已引起众多学者的重视并认为IG是心血管疾病的独立危险因素它使得冠状动脉、颈动脉以及外周动脉的粥样硬化表现更明显从而使心血管事件的发生率显著增加并能增加冠心病的病死率。据资料报道IG时胰岛β细胞功能减低较IGT 时明显因此IG可表现出更明显的高胰岛素血症提示IG具有更大程度的胰岛素抵抗。同时胰岛素抵抗也是顽固性高血压最主要的原因之一。研究证实在IG和IGT糖尿病前期阶段的胰岛素抵抗同时伴有代偿性高胰岛素血症而晚期的胰岛素抵抗(如在糖尿病人群)其β细胞功能很差有胰岛素抵抗但已不伴有高胰岛素血症并认为引起高血压的根本原因不是胰岛素抵抗而是高胰岛素血症。因此这种防治宜尽早开始即在糖尿病前期状态进行干预才有效而至糖尿病阶段因其致高血压原因中有远比胰岛素更重要的因素(如肾病,高脂蛋白血症等)改善胰岛素抵抗有助于降血糖但可能无助于降低血压。
RSG作为新型胰岛素增敏剂主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体增强细胞对胰岛素的敏感性降低胰岛素水平改善血管的收缩性增加肾小球滤过率或抑制动脉平滑肌增生减弱内皮素对血管的收缩作用而起降压作用。本研究结果显示6例IG合并顽固性EH患者加用RSG治疗后SBP平均下降.5mmHg、DBP平均下降1.9mmHg;均较治疗前有显著性下降(P<.1);同时其PG、hPG、INS和HOMA-IR值较治疗前也均有显著性降低(P<.1)。证实RSG不仅可以降低空腹血糖和餐后血糖还能改善其胰岛素抵抗降低血清胰岛素水平这与文献的结果一致。
RSG除了能够改善胰岛素抵抗外还能增加内皮细胞血管扩张物质如一氧化氮(NO)和抑制血管内皮素的释放改善血管内皮功能。本研究显示RSG治疗6周后较治疗前肱动脉MD明显提高(P<.1)而非内皮依赖的NTG-MD治疗前后差异皆无显著性(P>.5)。这说明RSG对空腹血糖受损合并原发性高血压患者还具有明显的改善血管内皮功能的作用而对平滑肌依赖的舒张功能则无影响。
关键词 罗格列酮 原发性高血压 空腹血糖受损 血管内皮功能 胰岛素抵抗
资料与方法
一般资料:本组共收集门诊和住院治疗的单纯性IG合并顽固性EH患者6例男例女6例平均年齡6.7±17.1岁。入选标准:年龄和性别不限。均经体检、心电图、血生化及胸片等检查确诊为原发性高血压且经过常规剂量的～种降压药物连续治疗个月以上血压仍未被控制在1/9mmHg以下的患者。同时其空腹血浆葡萄糖(PG)≥6.1mml/但<7.mmol/且口服葡萄糖耐量试验餐后小时血浆葡萄糖(hPG)<7.8mmol/l。原发性高血压的诊断标准按5年中国高血压防治指南所订的标准。排除器质性心脏病及心脑血管疾病、肝肾功能不全、肺部疾病、甲状腺疾病、妊娠、哺乳期妇女及罗格列酮过敏者。
治疗方法:对原有药物、饮食及生活方式等均保持不变每日加口服罗格列酮mg共6周。所有对象均于用药前和加药6周末检测身高、体重、血脂、肝肾功能、心电图、血尿酸、血压、PG、hPG、血清胰岛素水平(INS)和MD。血压值取以常规水银血压计测天每日任意时刻坐位右手血压各1次的平均值。血清胰岛素的测定用化学发光免疫法。IR的评价采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数。HOMA-IR=BG(mmol/)×ins(μu/m)/.5。血管内皮功能的检测以彩色多普勒检测肱动脉的MD和硝酸甘油介导的舒张活性(NTG-MD)来评价。肱动脉MD和NTG-MD的值分别以反应性充血期间和舌下含服硝酸甘油后肱动脉直径变化的最大百分比表示。
统计学处理:所有结果均以X±S表示用配对t检验进行统计学分析。
结 果
6例IG并EH患者RSG治疗前后的体重指数、血脂、血尿酸水平和肱动脉基础内径比较均无显著性差异(P>.5)见表1。
罗格列酮治疗前后6例患者的各项指标结果见表。
联用RSG治疗后其SBP、DBP、PG、hPG、INS和HOMA-IR值较治疗前均有显著性下降(t值分别为11.65、9.11、1.1、9.57、8.56、9.97P均<.1)。肱动脉MD治疗6周后则较治疗前明显提高(t=-9.6P<.1)而其非内皮依赖的NTG-MD治疗前后差异均无显著性(P<.5)。参照卫生部《新药临床研究指导原则草案》中高血压疗效判定标准6例中显效例(DBP下降≥1mmHg并降至正常或SBP下降≥mmHg)占76.9%;有效5例(DBP下降未达1mmHg但降至正常SBP下降1～19mmHg)占19.%;无效1例(未达上述标准者)占.8%。血清胰岛素水平罗格列酮治疗前有例高于正常参考值水平(.～5.μU/ml)治疗后有19例降至5μU/ml以下。6例均能坚持用药无1例失访;仅例服药初期发生一过性轻度下肢水肿经对症处理症状消失无肝肾功能损害和其他不良反应。
近年来关于IG的研究已引起众多学者的重视并认为IG是心血管疾病的独立危险因素它使得冠状动脉、颈动脉以及外周动脉的粥样硬化表现更明显从而使心血管事件的发生率显著增加并能增加冠心病的病死率。据资料报道IG时胰岛β细胞功能减低较IGT 时明显因此IG可表现出更明显的高胰岛素血症提示IG具有更大程度的胰岛素抵抗。同时胰岛素抵抗也是顽固性高血压最主要的原因之一。研究证实在IG和IGT糖尿病前期阶段的胰岛素抵抗同时伴有代偿性高胰岛素血症而晚期的胰岛素抵抗(如在糖尿病人群)其β细胞功能很差有胰岛素抵抗但已不伴有高胰岛素血症并认为引起高血压的根本原因不是胰岛素抵抗而是高胰岛素血症。因此这种防治宜尽早开始即在糖尿病前期状态进行干预才有效而至糖尿病阶段因其致高血压原因中有远比胰岛素更重要的因素(如肾病,高脂蛋白血症等)改善胰岛素抵抗有助于降血糖但可能无助于降低血压。
RSG作为新型胰岛素增敏剂主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体增强细胞对胰岛素的敏感性降低胰岛素水平改善血管的收缩性增加肾小球滤过率或抑制动脉平滑肌增生减弱内皮素对血管的收缩作用而起降压作用。本研究结果显示6例IG合并顽固性EH患者加用RSG治疗后SBP平均下降.5mmHg、DBP平均下降1.9mmHg;均较治疗前有显著性下降(P<.1);同时其PG、hPG、INS和HOMA-IR值较治疗前也均有显著性降低(P<.1)。证实RSG不仅可以降低空腹血糖和餐后血糖还能改善其胰岛素抵抗降低血清胰岛素水平这与文献的结果一致。
RSG除了能够改善胰岛素抵抗外还能增加内皮细胞血管扩张物质如一氧化氮(NO)和抑制血管内皮素的释放改善血管内皮功能。本研究显示RSG治疗6周后较治疗前肱动脉MD明显提高(P<.1)而非内皮依赖的NTG-MD治疗前后差异皆无显著性(P>.5)。这说明RSG对空腹血糖受损合并原发性高血压患者还具有明显的改善血管内皮功能的作用而对平滑肌依赖的舒张功能则无影响。