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【摘要】 介绍了儿童慢性乙型肝炎的诊治。
【关键词】 慢性乙型肝炎； 干扰素α； 聚乙二醇干扰素； 拉米夫定； 阿德福韦酯； 恩替卡韦； 替诺福韦； 替比夫定
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.03.037
慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB或称慢性乙肝病毒感染）定义为HBsAg阳性6个月或更长，儿童相对较轻，多数无症状但在成年之前仍有3%～5%的CHB发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。受儿科新药许可延迟的影响，几乎没有药物注明可应用于儿童，也没有指出哪些患儿需治疗或什么时候开始治疗，目前没有指南只有专家共识[1]。
1 预防
乙肝疫苗接种在高流行区有更高的成本效益比，低流行区则不显著。（1）仍推荐3剂重组乙肝疫苗接种，首剂在出生后24 h内肌注，后2剂均间隔4周；（2）出生体重<2000 g的早产儿推荐接种4剂（后3剂均隔4周）；（3）接种后抗HBs保护滴度检测仅限于高危人群（婴儿之母HBsAg阳性，HIV感染者或其他免疫功能低下），完成接种后1～2月检测。对于无应答者再次接种3剂，多数可产生保护性抗HBs。免疫功能低下者每年检测1次，抗HBs<10 mIU/mL应复种。虽然随时间延长抗HBs滴度会下降，但即使抗HBs已不能测出仍具有持久的保护作用[2-3]。
HBeAg阳性母亲的婴儿可在出生后12～24 h内同时肌注乙肝免疫球蛋白0.5 mL有90%保护率，因而不论母亲的HBeAg状态，所有HBsAg阳性母亲的亲生儿接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白是合理的。并建议母亲在妊娠的后3个月应用核苷类药物（替诺福韦，拉米夫定，替比夫定）治疗高病毒血症。
哺乳问题：母亲乳头无破裂或出血鼓励母乳喂养，乳母可用干扰素（乳汁中无），而拉米夫定，替诺福韦虽乳汁中少但无资料证明安全性故不推荐，替比夫定无资料也不推荐，恩替卡韦大鼠乳汁中有且有潜在致癌毒性而禁用[4-5]。
2 自然史
仍按传统分为4期：（1）免疫耐受期：高病毒复制，肝脏炎症轻，HBsAg，HBeAg阳性，HBV DNA>105 copies/mL，ALT正常或轻度升高，抗病毒药疗效差；（2）免疫清除（激活）期（活动性慢性乙型肝炎）：免疫系统被激活，肝脏坏死炎症重，病毒渐清除。HBsAg，HBeAg阳性，HBV DNA滴度降低，ALT/AST持续或间歇升高；（3）非活动（低或非复制，免疫控制）期，非活动性携带者：肝组织通常无活动性炎症肝坏死减轻，ALT/AST正常，病毒无复制或低复制，HBeAg血清转换，HBV DNA检测不到，大多数HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗HBe阳性；（4）免疫逃逸期：在非活动期中部分发生HBeAg阳转（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）或前C/C区变异（HBeAg阴性慢性乙型肝炎），ALT反复升高，HBV再活动[6]。
3 方法
由学会（ESPGHAN）挑选的专家组共同编写。基于“推荐分级的评估，制定与评价（Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation，GRADE）”将治疗推荐力度分为（1）强烈推荐应用，（2）弱推荐；证据质量分为A高质量，B中等质量，C低质量，见图1。
4 治疗终点及应答定义
治疗目标是通过减少肝病进展以降低肝硬化及HCC发生的风险[7]。
4.1 治疗终点 （1）理想的治疗终点：理想的治疗终点是持续HBsAg清除（A1证据质量和推荐力度，下同）[8]。（2）如未能获得HBsAg血清学清除，对于HBeAg阳性患者，停止治疗后持续病毒抑制（用敏感的实时PCR 试剂测不出HBV DNA）和与此相关的持久的HBeAg血清学转换，也是一个好的终点（A1，2010中国指南称“满意的治疗终点”）。（3）次级理想终点：通过长期抗病毒治疗使HBV DNA测不出，是次级理想终点。此时肝脏炎症缓解，ALT水平随之复常，疾病进展的风险降低（2010中国指南称“基本或最如意的治疗终点”）。
4.2 治疗应答 可在生化学、血清学、病毒学及组织学水平上评估。目前AASLD或EASL对治疗应答的定义可作参考[9]：（1）生化学应答：ALT复常，但因波动幅度大，因此在治疗结束后的第一年每3个月应检测一次（C1），治疗结束后第二年每6个月检测一次（C2）。（2）血清学应答：HBeAg血清学应答定义为HBeAg消失及血清学转换为抗HBe（只适用于HBeAg阳性患者）；HBsAg血清学应答定义为HBsAg 消失并产生抗HBs（适用于所有CHB患者）。（3）病毒学应答（virological response，VR）：对于核苷类（NA）治疗的患者，治疗3～6个月后HBV DNA 测不出（应用敏感的PCR 试剂）；对于IFN治疗的患者，在治疗6个月后和治疗结束时HBV DNA<2000 IU/mL。
（4）完全应答：治疗结束后病毒学应答且在长期随访过程中出现持续HBsAg 消失。（5）治疗结束后持续病毒学应答（sustained off-treatment virological response，SVR）：治疗结束后病毒学应答至少持续12 个月。（6）维持病毒学应答：长期抗病毒治疗的情况下，HBV DNA测不出。（7）部分病毒学应答：应用NA治疗至少半年以上，HBV DNA下降超过1 log 10 IU/mL，但仍然可以测出。（8）原发无应答：治疗3个月后，HBV DNA较基线下降小于1 log 10 IU/mL。（9）病毒学突破：在治疗过程中HBV DNA水平上升超过1 log 10 IU/mL。（10）组织学炎症坏死程度评估[9-10]。
5 治疗人群及治疗时机 5.1 患儿的检测 （1）CHB患儿应每6月进行1次体检，测ALT，HBeAg/抗HBe（C1）；（2）如HBeAg阳性，ALT持续升高应每3月进行1次，持续至少1年（B1）；（3）HBeAg阴性的患者，在第1年应每4个月检测血清ALT和HBV DNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎。如果已确定为非活动携带者（ALT正常，HBV DNA<2000 IU/mL），应每6个月检查一次（B1）；（4）全血细胞计数和肝功能每年检测1次（C1）；（5）超声波每6～12个月检查1次，筛查HCC。而AFP的敏感性和特异性均不足（C1）[11]。
5.2 开始治疗时机 取决于ALT的水平，HBeAg阳性，HBV DNA水平，肝脏组织学，HCC家族史，合并其他肝病以及患者的治疗史等[12]。
5.2.1 ALT （1）儿童ALT水平正常值上限（Upper Limit of Normal，ULN）目前还没有确定。如果ALT水平>实验室ULN 的1.5倍或>60 IU/mL，建议考虑抗病毒治疗（C2）。ALT较低的患者获得血清学应答的机会较少；（2）ALT水平升高至少6个月（HBeAg阴性者超过12个月）时，应考虑抗病毒治疗，这样可以避免给予正在自发HBeAg血清学转换的患儿不必要的治疗（C1）。
5.2.2 HBV DNA 出现血清ALT升高时，检测血清HBV DNA的水平非常重要，因为高水平HBV DNA需要抗病毒治疗，而低水平HBV DNA则应当排除其他原因的肝病。（1）儿童的HBV DNA水平临界值还未确定。由于年轻患者的HBV复制程度高于成年人，许多研究者选择了20 000 IU/mL.但是，低的HBVDNA在成年人也伴随有肝病的进展。因此，最新的成人慢性乙肝诊疗指南确定2000 IU/mL作为一个比较可靠的临界值。这个值显然也可应用于儿童（C1）；（2）对于40岁以上的患者，仅有高病毒载量就可以启动抗病毒治疗，因为高病毒载量是肝硬化和HCC的独立危险因素，但在儿童中没有资料支持这一观点。
5.2.3 肝脏组织学 （1）建议在考虑治疗之前进行肝组织学检查，以评估肝脏的炎症程度及肝纤维化分期（A1）；（2）肝组织学显示至少中度炎症坏死或中度纤维化的患儿更有可能对干扰素α和NA都产生治疗应答（A1）[13]。
5.2.4 HCC家族史 如果有HCC家族史，即使患儿仅有轻度组织学改变，也应该进行抗病毒治疗，因为他们并发HCC的风险增高（B2）。
5.2.5 其他 （1）接受肝移植的HBV感染患儿或接受抗HBc阳性供者的患儿都应当接受NA抗病毒治疗，以防止（或治疗）HBV感染的再发；（2）准备接受免疫抑制治疗或细胞毒性药物治疗的HBsAg阳性患者也应该接受预防性抗病毒治疗。因为这样可以减少由于乙肝再活动导致的死亡或发病的风险（B1）；（3）已发展至肝硬化，乙肝相关性肾小球肾炎，或合并感染HDV，HCV，HIV的患儿，其肝病快速进展的风险增高。在这种情况下，即使血清ALT，HBV DNA及肝组织学未满足上述的抗病毒治疗标准，抗病毒治疗也可使患者受益（C2）。
5.2.6 免疫耐受期 虽然有两项针对免疫耐受期儿童的临床对照试验分别在英国（拉米夫定/聚乙二醇干扰素α）和美国（恩替卡韦/聚乙二醇干扰素α）开展。但在这两项研究的结果公布以前，处于免疫耐受期的儿童，不应当进行抗病毒治疗，而应当监测。在出现ALT升高、提示免疫激活时，再进行抗病毒治疗（A1）。
6 儿童抗病毒药物
美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准5种药物可用于治疗儿童CHB：干扰素α（IFNα），拉米夫定（LAM），阿德福韦酯（ADV），恩替卡韦（ETV）及最近批准的替诺福韦（TDF）。另聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα2a），替比夫定（LdT）尚在临床试验中。迄今为止，上述药物无一得到欧洲药品管理局批准用于儿童，见图2。
7 治疗策略
7.1 IFNα 是唯一获准用于3岁以下（>12 m）患儿的药物，而这些患儿罕有需要治疗的（A1）。对于HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿有限疗程的IFNα为首选药物（A1），因其能使患者停药后持续HBsAg血清学转换且不会出现相关的基因耐药。一旦聚乙二醇干扰素治疗儿童CHB的临床试验结果发布，聚乙二醇干扰素很可能将会成为推荐药物。推荐方案是500万～1000万单位/m2体表面积，sc，每周3次，疗程6个月（A1）[8-9，14]。
禁忌证：肝硬化失代偿期，血细胞减少，自身免疫性疾病，心脏和肾脏功能衰竭以及接受器官移植（B1）。应用糖皮质激素诱导治疗能否使患者获益还没有被证实（C2）。不推荐与拉米夫定（C2）或替比夫定（A1）等联用。如IFNα治疗无应答，应先观察6～12个月后再考虑其他治疗，因为有的患儿在停用IFNα治疗6个月内还有可能获得VR（B1）。
7.2 NA类 由于出现耐药突变株的风险较高，NA类通常作为二线治疗药物。近来FDA 批准的高耐药基因屏障的NA，为这类药物成为青少年患者的一线治疗铺平了道路。
7.2.1 恩替卡韦及替诺福韦 （1）替诺福韦对于≥12岁患者，恩替卡韦对于≥16岁患者，将是最佳选择，因为其病毒应答率高，耐药率低（A1）；（2）推荐剂量替诺福韦是300 mg/d，恩替卡韦是0.5 mg/d（初治患者）（A1）；（3）尽管替诺福韦还未获批准用于治疗12岁以下CHB 患者，但已广泛应用于（获得FDA批准）2岁以上HIV感染者，用于12岁以下CHB也应该是安全的。
7.2.2 阿德福韦酯 因其应答率较低，耐药风险较高，而替诺福韦已获准用于青少年，就不再推荐使用阿德福韦酯（B1）。
7.2.3 疗程 （1）NA治疗的疗程还未确定，但在达到HBV DNA测不出和HBeAg血清学转换后还应至少再治疗12个月（B1）；（2）如果在治疗过程中获得HBeAg血清学转换，替诺福韦或恩替卡韦的治疗也可成为有限疗程（C2）；（3）由于有相当一部分成年患者在停止治疗后不能维持血清学和病毒学应答，因此对于组织学证实肝纤维化较严重的患者，更安全的选择是将治疗的疗程延长至HBsAg消失（C2）；（4）治疗中未出现HBeAg血清学转换者，罕见的HBeAg阴性CHB及肝硬化患儿均需NA长期治疗（B1）；（5）NA长期治疗中，应每3个月检测一次HBV DNA，因为将HBV DNA 降低至测不出的水平对于避免耐药至关重要（B1）。 7.2.4 拉米夫定 （1）是目前唯一被批准的可用于低龄婴幼儿（>3 a）的药物（因耐药风险，在成人诊治指南里不推荐单用拉米夫定进行治疗）；（2）拉米夫定应当限制在以下情况使用：对干扰素α治疗无应答、需要快速抑制病毒及其他特殊人群（见下文）等（C1）；（3）推荐治疗剂量为3 mg/（kg·d）（最大剂量100 mg/d），po，1次/d（A1），最佳疗程难以确定，应当持续治疗直到获得VR，在获得HBeAg 血清学转换后再治疗12个月（B1）；（4）由于治疗时间越长，耐药风险越大，因此建议如果治疗6个月没有获得完全病毒学抑制或出现耐药突变，应停用拉米夫定（B1）。停药后ALT可能升高，建议密切监测。对于病情严重和ALT 显著升高的患儿，应再次服用拉米夫定（对于未出现拉米夫定耐药的患者）或换药（出现拉米夫定耐药，≥12 a可用替诺福韦）（A1）；（5）肝硬化患儿需长期抗病毒治疗，可换用替诺福韦（≥12岁）单用或联合恩替卡韦（≥16 岁），也可维持拉米夫定（<12岁时）（C2）。
7.2.5 联合应用 （1）干扰素α与拉米夫定联合治疗前景很好，但需要更多的儿童患者数据（C2）；（2）阿德福韦酯与拉米夫定联用仅在阿德福韦酯单药治疗无应答患者中进行试验，其疗效还未与单药治疗进行比较；（3）目前成人的诊治指南建议HBeAg阴性患者如果持续ALT升高（在12个月内至少检测到3次升高）且HBV DNA高水平时，应当考虑采用与HBeAg阳性患者同样的抗病毒治疗流程（C1），但还没有来自儿童研究的数据。这类患者有更高的复发率，需要治疗更长时间。
8 急性乙型肝炎
母亲为HBeAg阳性的新生儿有不到10%可出现急性乙型肝炎，黄疸可能是唯一体征，症状包括发热、黄疸、恶心呕吐、腹痛、肝区压痛及疲乏，可持续2～3个月[15]。（1）暴发性肝炎在婴儿和儿童中不常见，但如果不进行肝移植，死亡率超过40%，因此，暴发性肝炎患儿必须进行肝移植的评估（A1）；（2）此类患儿可受益于恩替卡韦，替诺福韦（按患儿年龄选择）（C2），其疗程建议出现HBsAg血清学转换后继续抗病毒治疗至少3个月，或在HBeAg血清学转换后至少1 年（C2）。
参考文献
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[2] Paganelli M， Stephenne X， Sokal E M.Chronic hepatitis B in children and adolescents[J].J Hepatol，2012，57（4）：885-896.
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[6]王爱喜，王世超.妊娠合并病毒性乙型肝炎母婴阻断的临床观察[J].中国医学创新，2013，10（4）：137-138.
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[8] Jonas M M， Block J M， Haber B A，et al.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States： patient selection and therapeutic options[J].Hepatology，2010，52（4）：2192-2205.
[9] Zhang L，Xu A，Yan B，et al.A significant reduction in hepatitis B virus infection among the children of Shandong Province， China：the effect of 15 years of universal infant hepatitis B vaccination[J]. Int J Infect Dis，2010，14（6）：e483-e488.
[10] Lin C L，Kao J H.The clinical implications of hepatitis B virus genotype：recent advances[J].J Gastroenterol Hepatol，2011，26（1）：123-130.
[11]张艳梅，吴雯，刘淑丽，等.循证护理在慢性乙型病毒性肝炎患者康复护理中的应用[J].中国医学创新，2013，10（7）：65-66.
[12]闫小英.肝炎后肝硬化并消化道大出血的内科护理[J].中国医学创新，2013，10（4）：71-72.
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[14] Chen H L，Lin L H，Hu F C，et al. Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV[J].Gastroenterology，2012，142（4）：773.
[15] Vajro P，Paolella G，Nobili V. Children unresponsive to hepatitis B virus vaccination also need celiac disease testing[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2012，55（4）：e131.
（收稿日期：2014-10-15） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 慢性乙型肝炎； 干扰素α； 聚乙二醇干扰素； 拉米夫定； 阿德福韦酯； 恩替卡韦； 替诺福韦； 替比夫定
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.03.037
慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB或称慢性乙肝病毒感染）定义为HBsAg阳性6个月或更长，儿童相对较轻，多数无症状但在成年之前仍有3%～5%的CHB发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。受儿科新药许可延迟的影响，几乎没有药物注明可应用于儿童，也没有指出哪些患儿需治疗或什么时候开始治疗，目前没有指南只有专家共识[1]。
1 预防
乙肝疫苗接种在高流行区有更高的成本效益比，低流行区则不显著。（1）仍推荐3剂重组乙肝疫苗接种，首剂在出生后24 h内肌注，后2剂均间隔4周；（2）出生体重<2000 g的早产儿推荐接种4剂（后3剂均隔4周）；（3）接种后抗HBs保护滴度检测仅限于高危人群（婴儿之母HBsAg阳性，HIV感染者或其他免疫功能低下），完成接种后1～2月检测。对于无应答者再次接种3剂，多数可产生保护性抗HBs。免疫功能低下者每年检测1次，抗HBs<10 mIU/mL应复种。虽然随时间延长抗HBs滴度会下降，但即使抗HBs已不能测出仍具有持久的保护作用[2-3]。
HBeAg阳性母亲的婴儿可在出生后12～24 h内同时肌注乙肝免疫球蛋白0.5 mL有90%保护率，因而不论母亲的HBeAg状态，所有HBsAg阳性母亲的亲生儿接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白是合理的。并建议母亲在妊娠的后3个月应用核苷类药物（替诺福韦，拉米夫定，替比夫定）治疗高病毒血症。
哺乳问题：母亲乳头无破裂或出血鼓励母乳喂养，乳母可用干扰素（乳汁中无），而拉米夫定，替诺福韦虽乳汁中少但无资料证明安全性故不推荐，替比夫定无资料也不推荐，恩替卡韦大鼠乳汁中有且有潜在致癌毒性而禁用[4-5]。
2 自然史
仍按传统分为4期：（1）免疫耐受期：高病毒复制，肝脏炎症轻，HBsAg，HBeAg阳性，HBV DNA>105 copies/mL，ALT正常或轻度升高，抗病毒药疗效差；（2）免疫清除（激活）期（活动性慢性乙型肝炎）：免疫系统被激活，肝脏坏死炎症重，病毒渐清除。HBsAg，HBeAg阳性，HBV DNA滴度降低，ALT/AST持续或间歇升高；（3）非活动（低或非复制，免疫控制）期，非活动性携带者：肝组织通常无活动性炎症肝坏死减轻，ALT/AST正常，病毒无复制或低复制，HBeAg血清转换，HBV DNA检测不到，大多数HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗HBe阳性；（4）免疫逃逸期：在非活动期中部分发生HBeAg阳转（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）或前C/C区变异（HBeAg阴性慢性乙型肝炎），ALT反复升高，HBV再活动[6]。
3 方法
由学会（ESPGHAN）挑选的专家组共同编写。基于“推荐分级的评估，制定与评价（Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation，GRADE）”将治疗推荐力度分为（1）强烈推荐应用，（2）弱推荐；证据质量分为A高质量，B中等质量，C低质量，见图1。
4 治疗终点及应答定义
治疗目标是通过减少肝病进展以降低肝硬化及HCC发生的风险[7]。
4.1 治疗终点 （1）理想的治疗终点：理想的治疗终点是持续HBsAg清除（A1证据质量和推荐力度，下同）[8]。（2）如未能获得HBsAg血清学清除，对于HBeAg阳性患者，停止治疗后持续病毒抑制（用敏感的实时PCR 试剂测不出HBV DNA）和与此相关的持久的HBeAg血清学转换，也是一个好的终点（A1，2010中国指南称“满意的治疗终点”）。（3）次级理想终点：通过长期抗病毒治疗使HBV DNA测不出，是次级理想终点。此时肝脏炎症缓解，ALT水平随之复常，疾病进展的风险降低（2010中国指南称“基本或最如意的治疗终点”）。
4.2 治疗应答 可在生化学、血清学、病毒学及组织学水平上评估。目前AASLD或EASL对治疗应答的定义可作参考[9]：（1）生化学应答：ALT复常，但因波动幅度大，因此在治疗结束后的第一年每3个月应检测一次（C1），治疗结束后第二年每6个月检测一次（C2）。（2）血清学应答：HBeAg血清学应答定义为HBeAg消失及血清学转换为抗HBe（只适用于HBeAg阳性患者）；HBsAg血清学应答定义为HBsAg 消失并产生抗HBs（适用于所有CHB患者）。（3）病毒学应答（virological response，VR）：对于核苷类（NA）治疗的患者，治疗3～6个月后HBV DNA 测不出（应用敏感的PCR 试剂）；对于IFN治疗的患者，在治疗6个月后和治疗结束时HBV DNA<2000 IU/mL。
（4）完全应答：治疗结束后病毒学应答且在长期随访过程中出现持续HBsAg 消失。（5）治疗结束后持续病毒学应答（sustained off-treatment virological response，SVR）：治疗结束后病毒学应答至少持续12 个月。（6）维持病毒学应答：长期抗病毒治疗的情况下，HBV DNA测不出。（7）部分病毒学应答：应用NA治疗至少半年以上，HBV DNA下降超过1 log 10 IU/mL，但仍然可以测出。（8）原发无应答：治疗3个月后，HBV DNA较基线下降小于1 log 10 IU/mL。（9）病毒学突破：在治疗过程中HBV DNA水平上升超过1 log 10 IU/mL。（10）组织学炎症坏死程度评估[9-10]。
5 治疗人群及治疗时机 5.1 患儿的检测 （1）CHB患儿应每6月进行1次体检，测ALT，HBeAg/抗HBe（C1）；（2）如HBeAg阳性，ALT持续升高应每3月进行1次，持续至少1年（B1）；（3）HBeAg阴性的患者，在第1年应每4个月检测血清ALT和HBV DNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎。如果已确定为非活动携带者（ALT正常，HBV DNA<2000 IU/mL），应每6个月检查一次（B1）；（4）全血细胞计数和肝功能每年检测1次（C1）；（5）超声波每6～12个月检查1次，筛查HCC。而AFP的敏感性和特异性均不足（C1）[11]。
5.2 开始治疗时机 取决于ALT的水平，HBeAg阳性，HBV DNA水平，肝脏组织学，HCC家族史，合并其他肝病以及患者的治疗史等[12]。
5.2.1 ALT （1）儿童ALT水平正常值上限（Upper Limit of Normal，ULN）目前还没有确定。如果ALT水平>实验室ULN 的1.5倍或>60 IU/mL，建议考虑抗病毒治疗（C2）。ALT较低的患者获得血清学应答的机会较少；（2）ALT水平升高至少6个月（HBeAg阴性者超过12个月）时，应考虑抗病毒治疗，这样可以避免给予正在自发HBeAg血清学转换的患儿不必要的治疗（C1）。
5.2.2 HBV DNA 出现血清ALT升高时，检测血清HBV DNA的水平非常重要，因为高水平HBV DNA需要抗病毒治疗，而低水平HBV DNA则应当排除其他原因的肝病。（1）儿童的HBV DNA水平临界值还未确定。由于年轻患者的HBV复制程度高于成年人，许多研究者选择了20 000 IU/mL.但是，低的HBVDNA在成年人也伴随有肝病的进展。因此，最新的成人慢性乙肝诊疗指南确定2000 IU/mL作为一个比较可靠的临界值。这个值显然也可应用于儿童（C1）；（2）对于40岁以上的患者，仅有高病毒载量就可以启动抗病毒治疗，因为高病毒载量是肝硬化和HCC的独立危险因素，但在儿童中没有资料支持这一观点。
5.2.3 肝脏组织学 （1）建议在考虑治疗之前进行肝组织学检查，以评估肝脏的炎症程度及肝纤维化分期（A1）；（2）肝组织学显示至少中度炎症坏死或中度纤维化的患儿更有可能对干扰素α和NA都产生治疗应答（A1）[13]。
5.2.4 HCC家族史 如果有HCC家族史，即使患儿仅有轻度组织学改变，也应该进行抗病毒治疗，因为他们并发HCC的风险增高（B2）。
5.2.5 其他 （1）接受肝移植的HBV感染患儿或接受抗HBc阳性供者的患儿都应当接受NA抗病毒治疗，以防止（或治疗）HBV感染的再发；（2）准备接受免疫抑制治疗或细胞毒性药物治疗的HBsAg阳性患者也应该接受预防性抗病毒治疗。因为这样可以减少由于乙肝再活动导致的死亡或发病的风险（B1）；（3）已发展至肝硬化，乙肝相关性肾小球肾炎，或合并感染HDV，HCV，HIV的患儿，其肝病快速进展的风险增高。在这种情况下，即使血清ALT，HBV DNA及肝组织学未满足上述的抗病毒治疗标准，抗病毒治疗也可使患者受益（C2）。
5.2.6 免疫耐受期 虽然有两项针对免疫耐受期儿童的临床对照试验分别在英国（拉米夫定/聚乙二醇干扰素α）和美国（恩替卡韦/聚乙二醇干扰素α）开展。但在这两项研究的结果公布以前，处于免疫耐受期的儿童，不应当进行抗病毒治疗，而应当监测。在出现ALT升高、提示免疫激活时，再进行抗病毒治疗（A1）。
6 儿童抗病毒药物
美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准5种药物可用于治疗儿童CHB：干扰素α（IFNα），拉米夫定（LAM），阿德福韦酯（ADV），恩替卡韦（ETV）及最近批准的替诺福韦（TDF）。另聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα2a），替比夫定（LdT）尚在临床试验中。迄今为止，上述药物无一得到欧洲药品管理局批准用于儿童，见图2。
7 治疗策略
7.1 IFNα 是唯一获准用于3岁以下（>12 m）患儿的药物，而这些患儿罕有需要治疗的（A1）。对于HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿有限疗程的IFNα为首选药物（A1），因其能使患者停药后持续HBsAg血清学转换且不会出现相关的基因耐药。一旦聚乙二醇干扰素治疗儿童CHB的临床试验结果发布，聚乙二醇干扰素很可能将会成为推荐药物。推荐方案是500万～1000万单位/m2体表面积，sc，每周3次，疗程6个月（A1）[8-9，14]。
禁忌证：肝硬化失代偿期，血细胞减少，自身免疫性疾病，心脏和肾脏功能衰竭以及接受器官移植（B1）。应用糖皮质激素诱导治疗能否使患者获益还没有被证实（C2）。不推荐与拉米夫定（C2）或替比夫定（A1）等联用。如IFNα治疗无应答，应先观察6～12个月后再考虑其他治疗，因为有的患儿在停用IFNα治疗6个月内还有可能获得VR（B1）。
7.2 NA类 由于出现耐药突变株的风险较高，NA类通常作为二线治疗药物。近来FDA 批准的高耐药基因屏障的NA，为这类药物成为青少年患者的一线治疗铺平了道路。
7.2.1 恩替卡韦及替诺福韦 （1）替诺福韦对于≥12岁患者，恩替卡韦对于≥16岁患者，将是最佳选择，因为其病毒应答率高，耐药率低（A1）；（2）推荐剂量替诺福韦是300 mg/d，恩替卡韦是0.5 mg/d（初治患者）（A1）；（3）尽管替诺福韦还未获批准用于治疗12岁以下CHB 患者，但已广泛应用于（获得FDA批准）2岁以上HIV感染者，用于12岁以下CHB也应该是安全的。
7.2.2 阿德福韦酯 因其应答率较低，耐药风险较高，而替诺福韦已获准用于青少年，就不再推荐使用阿德福韦酯（B1）。
7.2.3 疗程 （1）NA治疗的疗程还未确定，但在达到HBV DNA测不出和HBeAg血清学转换后还应至少再治疗12个月（B1）；（2）如果在治疗过程中获得HBeAg血清学转换，替诺福韦或恩替卡韦的治疗也可成为有限疗程（C2）；（3）由于有相当一部分成年患者在停止治疗后不能维持血清学和病毒学应答，因此对于组织学证实肝纤维化较严重的患者，更安全的选择是将治疗的疗程延长至HBsAg消失（C2）；（4）治疗中未出现HBeAg血清学转换者，罕见的HBeAg阴性CHB及肝硬化患儿均需NA长期治疗（B1）；（5）NA长期治疗中，应每3个月检测一次HBV DNA，因为将HBV DNA 降低至测不出的水平对于避免耐药至关重要（B1）。 7.2.4 拉米夫定 （1）是目前唯一被批准的可用于低龄婴幼儿（>3 a）的药物（因耐药风险，在成人诊治指南里不推荐单用拉米夫定进行治疗）；（2）拉米夫定应当限制在以下情况使用：对干扰素α治疗无应答、需要快速抑制病毒及其他特殊人群（见下文）等（C1）；（3）推荐治疗剂量为3 mg/（kg·d）（最大剂量100 mg/d），po，1次/d（A1），最佳疗程难以确定，应当持续治疗直到获得VR，在获得HBeAg 血清学转换后再治疗12个月（B1）；（4）由于治疗时间越长，耐药风险越大，因此建议如果治疗6个月没有获得完全病毒学抑制或出现耐药突变，应停用拉米夫定（B1）。停药后ALT可能升高，建议密切监测。对于病情严重和ALT 显著升高的患儿，应再次服用拉米夫定（对于未出现拉米夫定耐药的患者）或换药（出现拉米夫定耐药，≥12 a可用替诺福韦）（A1）；（5）肝硬化患儿需长期抗病毒治疗，可换用替诺福韦（≥12岁）单用或联合恩替卡韦（≥16 岁），也可维持拉米夫定（<12岁时）（C2）。
7.2.5 联合应用 （1）干扰素α与拉米夫定联合治疗前景很好，但需要更多的儿童患者数据（C2）；（2）阿德福韦酯与拉米夫定联用仅在阿德福韦酯单药治疗无应答患者中进行试验，其疗效还未与单药治疗进行比较；（3）目前成人的诊治指南建议HBeAg阴性患者如果持续ALT升高（在12个月内至少检测到3次升高）且HBV DNA高水平时，应当考虑采用与HBeAg阳性患者同样的抗病毒治疗流程（C1），但还没有来自儿童研究的数据。这类患者有更高的复发率，需要治疗更长时间。
8 急性乙型肝炎
母亲为HBeAg阳性的新生儿有不到10%可出现急性乙型肝炎，黄疸可能是唯一体征，症状包括发热、黄疸、恶心呕吐、腹痛、肝区压痛及疲乏，可持续2～3个月[15]。（1）暴发性肝炎在婴儿和儿童中不常见，但如果不进行肝移植，死亡率超过40%，因此，暴发性肝炎患儿必须进行肝移植的评估（A1）；（2）此类患儿可受益于恩替卡韦，替诺福韦（按患儿年龄选择）（C2），其疗程建议出现HBsAg血清学转换后继续抗病毒治疗至少3个月，或在HBeAg血清学转换后至少1 年（C2）。
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（收稿日期：2014-10-15） （本文编辑：周亚杰）