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【摘 要】恶性肿瘤（癌）为细胞性病变，它是严重危害人民生命健康的常见病。β-咔啉生物碱是一类重要的抗肿瘤药物。近年来，作为β-咔啉生物碱是一个研究热点。因而，我们设计、改造了一系列天然β-咔啉衍生物，组成具有碱性边链取代的衍生物。
【关键词】β-咔啉生物碱；肝癌；研究
肝癌是目前世界常见的恶性肿瘤，常发性在世界疾病排名第五，病死率位居第三，每年全世界因肝癌不治身亡的人数超过60万[1]。在亚洲国家肝细胞癌发病率极高[2]，每年中国占全球新发肝癌人数的42.5%，在最近的20年中，肝癌导致我国每年约有23万人死亡，中国肝癌最高年龄标准化死亡率占全球所有肝癌死亡的53%，死亡率升高了41.17%，在城市和农村占恶性肿瘤年死亡率的第二位和第一位[3]。
尽管在肝癌的诊断和治疗方面取得进展，但是病人的整体治疗效果并没有大幅度得到改善。当前WTO提出应对肿瘤癌症医学治疗的三大手段分别是手术治疗、放射和化学治疗[4]。现代医学的进步使得对肝癌病理和治疗的研究更加的深入，逐步构建了围绕外科手术中心的复合干预治疗方案，随着外科技术的进步，肝切除术已发展成为安全的手术，死亡率较低，被接纳为最佳治疗方案，在原发性肝癌治疗中手术是优先选择，肝移植是对于小肝癌（早期肝癌）合并肝硬化的病人很有效的处理手法[5]。然而，只有不超过20%的肝癌患者有接受手术程序的机会。切除后癌细胞的复发、转移和非敏感性化疗成为下一步治疗的主要障碍[6]。除了外科手术的治疗，目前放疗肝动脉化疗栓塞TACE技术普遍应用于临床的中晚期肝癌治疗，该技术采用抗肿瘤药物或以药物的微球形式对肿瘤实施栓塞，即为化疗性栓塞，但该技术的适应症及治疗效果还在进一步的探索中。对于，最新研究PEI姑息性疗法对肝细胞癌的治疗也具有安全、低价、可重复的特点[7]。对于肝细胞癌患者来说，化疗和放射治疗是有益互补性的治疗，但对于多数晚期肝癌患者的特异性肿瘤疗效有限[8]。在临床的肝癌治疗中，射频消融、冷冻、微波、经皮穿刺瘤内射频消融治疗及高强度聚焦超声等新型治疗手段的适应症和预后还要长时间的大量实验验证[9]。先进的分子技术的应用，如干扰素、白介素、VEGF等因子在抑制肿瘤和肿瘤血管生长等效用也在积极开发中。中医药对肿瘤患者进行整体治疗，优势体现在保肝护肝，调节整体免疫机能，降低放疗化疗等侵袭性治疗导致的副作用[10]。因此，发展研发治疗肝癌的新疗法和新药物是目前一个高度优先事项。中医药的抗癌药理主要是通过药物对病态细胞进行诱导分化、促进肿瘤细胞凋亡、调节体内生物信号的传导通路、对肿瘤细胞有直接杀伤、逆转多耐药性及抗肿瘤细胞突变的作用[11]。2007年欧洲肝癌研究发现索拉非尼对中晚期肝癌治疗有效，标志着肝癌已进入药物靶向研究的热潮[12]。
现在应用于临床抗恶性肿瘤的中西药物都出现对瘤体的抑制率低，而且全身性的毒副作用较大，科研院所已将新的目标放在研发高效能低毒副作用性的新药物上。1841年Gobel[16]从植物的种子中分离出含有一个三环的β-咔啉结构的化合物，随后国内外学者[16-19]先后从植物的种子中分离到含有三环β-咔啉结构去氢骆驼蓬碱，后来三环β-咔啉结构的化合物被科学界定义为β-咔啉生物碱。β-咔啉类衍生物大部分来自天然或经由化学合成，科学家根据β-咔啉吡啶环不同饱和程度，分为四氢、二氢和全芳香性等三大系列[20]。科学家发现β-咔啉类生物碱是一类生物活性及药理活性活跃的吲哚生物碱，而且在自然界和正常人体组织体液内普遍存在[21]，在大量的验证性试验中，β-咔啉类化合物及其衍生物表现出抗痉挛、抗抑郁、抗焦虑、镇定止痛抗血小板聚集，抗病毒，抗寄生虫，抑制磷酸二酯酶，抗癌、抗肿瘤等生物及药理活性，但同时也表现出较大的毒副作用，主要在神经系统的表现有惊厥、痉挛、震颤、焦虑等行为，并且还有部分化合衍生物含有致癌、致突变的物质[22]。
参考文献：
[1]Roberts LR. Sorafenib in liver cancer–just the beginning[J].N Engl J Med， 2008，359（4）：420–422.
[2]Farazi PA， De Pinho RA.Hepatocellular carcinoma pathogenesis： from genes to environment[J].Nat Rev Cancer， 2006，6：674–687.
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[7]吳孟超.肝癌外科综合治疗的现状和前景[J].中华肝胆外科杂志，2006，12（1）：1-4.
[8]Lo CM， Ngan H， Tso WK， et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology，2002，35（5）： 1164–1171. [9]Sergio A， Cristofori C， Cardin R， et al. Transcatheter Arterial Chemoembolization （TACE） in Hepatocellular Carcinoma （HCC）： The Role of Angiogenesis and Invasiveness[J].Am J Gastroenterol，2008，103： 914-921.
[10]尹光忍.原发性肝癌的诊断及治疗现状[J].检验医学与临床，2010， 7（17）：1900-1901.
[11]杜建.中药抗肿瘤机制研究进展[J].福建中医学院学报，2009，19（4）：1-5.
[15]BoigeV， et a1.Use of sorafenib（Nexavar）in the treatment of hepatocellular carcinoma.PRODIGE AFEF recommendations[J]. Gastroenterol Clin Biol，2008，32（1）：3-7.
[16]卜瑞.骆驼蓬总碱急毒、长毒及致畸试验的研究[D].陕西：陕西中医学院，2009：9.
[17]李春杰，刘得玺，买买提依明，等.骆驼蓬抗癌化学成分的分离鉴定和药理学实验研究[J].新疆医学院学报，1987，10：27-30.
[18]利国威，刘得玺，应百平.双照射法在骆驼蓬碱结构鉴定中的应用[J].中草药，1988，19：2-4.
[19]张学农，孙殿甲，孟怡.骆驼蓬生物碱提取方法的研究[J].新疆医学院学报，1993，16：350-351.
[20]Szantay C，Blusko G，Honty K，et al. The Alkaloids[C]. New York：Academic Press，1986，27.
[21]FekkesD， SehoutenMJ， PePPlinkhuizenL， et al. anormalbody eonstituent Laneet[J]. Norharman，1992，339：506
[22]贾鹏飞.新型β-咔啉类生物碱dichotomine和天然产物1，7-二芳基庚烷类化合物的全合成研究 [D].蘭州：兰州大学，2007 ，4-9.
【关键词】β-咔啉生物碱；肝癌；研究
肝癌是目前世界常见的恶性肿瘤，常发性在世界疾病排名第五，病死率位居第三，每年全世界因肝癌不治身亡的人数超过60万[1]。在亚洲国家肝细胞癌发病率极高[2]，每年中国占全球新发肝癌人数的42.5%，在最近的20年中，肝癌导致我国每年约有23万人死亡，中国肝癌最高年龄标准化死亡率占全球所有肝癌死亡的53%，死亡率升高了41.17%，在城市和农村占恶性肿瘤年死亡率的第二位和第一位[3]。
尽管在肝癌的诊断和治疗方面取得进展，但是病人的整体治疗效果并没有大幅度得到改善。当前WTO提出应对肿瘤癌症医学治疗的三大手段分别是手术治疗、放射和化学治疗[4]。现代医学的进步使得对肝癌病理和治疗的研究更加的深入，逐步构建了围绕外科手术中心的复合干预治疗方案，随着外科技术的进步，肝切除术已发展成为安全的手术，死亡率较低，被接纳为最佳治疗方案，在原发性肝癌治疗中手术是优先选择，肝移植是对于小肝癌（早期肝癌）合并肝硬化的病人很有效的处理手法[5]。然而，只有不超过20%的肝癌患者有接受手术程序的机会。切除后癌细胞的复发、转移和非敏感性化疗成为下一步治疗的主要障碍[6]。除了外科手术的治疗，目前放疗肝动脉化疗栓塞TACE技术普遍应用于临床的中晚期肝癌治疗，该技术采用抗肿瘤药物或以药物的微球形式对肿瘤实施栓塞，即为化疗性栓塞，但该技术的适应症及治疗效果还在进一步的探索中。对于，最新研究PEI姑息性疗法对肝细胞癌的治疗也具有安全、低价、可重复的特点[7]。对于肝细胞癌患者来说，化疗和放射治疗是有益互补性的治疗，但对于多数晚期肝癌患者的特异性肿瘤疗效有限[8]。在临床的肝癌治疗中，射频消融、冷冻、微波、经皮穿刺瘤内射频消融治疗及高强度聚焦超声等新型治疗手段的适应症和预后还要长时间的大量实验验证[9]。先进的分子技术的应用，如干扰素、白介素、VEGF等因子在抑制肿瘤和肿瘤血管生长等效用也在积极开发中。中医药对肿瘤患者进行整体治疗，优势体现在保肝护肝，调节整体免疫机能，降低放疗化疗等侵袭性治疗导致的副作用[10]。因此，发展研发治疗肝癌的新疗法和新药物是目前一个高度优先事项。中医药的抗癌药理主要是通过药物对病态细胞进行诱导分化、促进肿瘤细胞凋亡、调节体内生物信号的传导通路、对肿瘤细胞有直接杀伤、逆转多耐药性及抗肿瘤细胞突变的作用[11]。2007年欧洲肝癌研究发现索拉非尼对中晚期肝癌治疗有效，标志着肝癌已进入药物靶向研究的热潮[12]。
现在应用于临床抗恶性肿瘤的中西药物都出现对瘤体的抑制率低，而且全身性的毒副作用较大，科研院所已将新的目标放在研发高效能低毒副作用性的新药物上。1841年Gobel[16]从植物的种子中分离出含有一个三环的β-咔啉结构的化合物，随后国内外学者[16-19]先后从植物的种子中分离到含有三环β-咔啉结构去氢骆驼蓬碱，后来三环β-咔啉结构的化合物被科学界定义为β-咔啉生物碱。β-咔啉类衍生物大部分来自天然或经由化学合成，科学家根据β-咔啉吡啶环不同饱和程度，分为四氢、二氢和全芳香性等三大系列[20]。科学家发现β-咔啉类生物碱是一类生物活性及药理活性活跃的吲哚生物碱，而且在自然界和正常人体组织体液内普遍存在[21]，在大量的验证性试验中，β-咔啉类化合物及其衍生物表现出抗痉挛、抗抑郁、抗焦虑、镇定止痛抗血小板聚集，抗病毒，抗寄生虫，抑制磷酸二酯酶，抗癌、抗肿瘤等生物及药理活性，但同时也表现出较大的毒副作用，主要在神经系统的表现有惊厥、痉挛、震颤、焦虑等行为，并且还有部分化合衍生物含有致癌、致突变的物质[22]。
参考文献：
[1]Roberts LR. Sorafenib in liver cancer–just the beginning[J].N Engl J Med， 2008，359（4）：420–422.
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[3]汤钊猷.肝癌转移复发的基础与临床[M].上海：上海科技教育出版社，2003：l-51.
[4]李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗[M].北京：人民卫生出版社，1990：1-5.
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[6]Chen XP， Wu ZD， Qiu FZ. The history， present and prospect of the surgical treatment of primary liver cancer in China[J].Zhongguo Puwai Jichu Yu Linchuang Zazhi ，2000， 4： 257-258.
[7]吳孟超.肝癌外科综合治疗的现状和前景[J].中华肝胆外科杂志，2006，12（1）：1-4.
[8]Lo CM， Ngan H， Tso WK， et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology，2002，35（5）： 1164–1171. [9]Sergio A， Cristofori C， Cardin R， et al. Transcatheter Arterial Chemoembolization （TACE） in Hepatocellular Carcinoma （HCC）： The Role of Angiogenesis and Invasiveness[J].Am J Gastroenterol，2008，103： 914-921.
[10]尹光忍.原发性肝癌的诊断及治疗现状[J].检验医学与临床，2010， 7（17）：1900-1901.
[11]杜建.中药抗肿瘤机制研究进展[J].福建中医学院学报，2009，19（4）：1-5.
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[16]卜瑞.骆驼蓬总碱急毒、长毒及致畸试验的研究[D].陕西：陕西中医学院，2009：9.
[17]李春杰，刘得玺，买买提依明，等.骆驼蓬抗癌化学成分的分离鉴定和药理学实验研究[J].新疆医学院学报，1987，10：27-30.
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[19]张学农，孙殿甲，孟怡.骆驼蓬生物碱提取方法的研究[J].新疆医学院学报，1993，16：350-351.
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[21]FekkesD， SehoutenMJ， PePPlinkhuizenL， et al. anormalbody eonstituent Laneet[J]. Norharman，1992，339：506
[22]贾鹏飞.新型β-咔啉类生物碱dichotomine和天然产物1，7-二芳基庚烷类化合物的全合成研究 [D].蘭州：兰州大学，2007 ，4-9.