【摘 要】
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目的:探索四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂的可行性.方法:基于拼合原理,将新型非共价型蛋白酶体抑制剂PI-1833(5)的1,2,4-噁二唑靶头与本研究组发现的四氢异喹啉
【机 构】
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北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100191
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目的:探索四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂的可行性.方法:基于拼合原理,将新型非共价型蛋白酶体抑制剂PI-1833(5)的1,2,4-噁二唑靶头与本研究组发现的四氢异喹啉脲拟肽骨架相拼合,设计了四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂,合成了N-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰异丙胺(8),并采用MTT法评价其对人胃癌细胞MGC-803的生长抑制活性;利用分子对接的方法分析化合物与20S蛋白酶体的结合状态.结果 与结论:化合物8在10 μmol·L-浓度下没有显示出抗肿瘤活性;通过比较化合物5和8与20S蛋白酶体的对接结果,发现化合物8不产生活性的主要原因可能是噁二唑和四氢异喹啉之间的连接臂柔性不够,提示进一步研究的重点应该是对连接臂的优化.
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