论文部分内容阅读
【摘 要】 目的：探讨瑞舒伐他汀（Rosuvastatin，ROSU）对非透析慢性肾病患者微炎症状态的影响。方法：设置安慰剂的随机交叉试验，把入组患者分为A组和B组， A组接受瑞舒伐他汀20mg/d3个月/洗脱期3个月/安慰剂3个月；B组接受安慰剂3个月/洗脱期3个月/瑞舒伐他汀20mg/d。比较炎症介质、肾功能变化。结果：共纳入32例病例，30例完成试验，2例被排除。瑞舒伐他汀组与安慰剂组相比，CRP、TNF-α和L-1β降低幅度具有统计学意义（1.26±0.54比0.71±0.32，CRP，P=0.015；0.79±0.35比-0.34±0.11，TNF-α，P=0.008；1.38±0.65比0.50±0.29，IL-1β，P=0.026）。接受瑞舒伐他汀治疗后，患者肾功能显著改善（52.7±20.9比47.7±18.1，GFR，P=0.035）。结论：瑞舒伐他汀能够有效减弱慢性肾病患者的微炎症状态，显著改善血脂的代谢及肾功能。
【关键词】 瑞舒伐他汀；慢性肾病；微炎症
较之一般人群，慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的死亡率一直保持在很高的水平，主要由于心血管疾病发病率在该类患者中发病率较高[1]。心血管疾病发病率较高的原因为脂质代谢紊乱致动脉粥样硬化[2]。近年来的研究证实CKD存在微炎症状态，参与心血管疾病的发病和营养不良的发病[3]。国内谢恺庆等发现微炎症状态也可能促进CKD患者肾功能进行性恶化[4]。他汀类药物不仅能够有效调整血脂代谢，还能够抑制CKD微炎症状态[5-7]，还可改善CKD患者肾功能[8]。但是这类研究主要针对终末期肾病或透析CKD患者，并没有针对非透析患者。本研究旨在探讨瑞舒伐他汀（Rosuvastatin，ROSU）对非透析CKD患者微炎症反应及肾功能的影响。
1 资料与方法
1.1 研究人群 选取2010年6月～2011年4月在河南省人民医院肾内科门诊就诊的2～4期CKD患者[9]。纳入标准：①15ml/min≥GFR<90ml/min；②仅在我院接受全程治疗与评估。排除标准：①存在严重肝病或肝硬化、脓毒症、与CKD无关的全身多系统疾病以及充血性心力衰竭；②同时参与其他研究的患者；③入组4周内服用他汀类药物；④入组3个月内发生心肌梗塞。
1.2 研究方案 采用设置安慰剂的随机交叉试验。在患者入组最初1个月内为准备期，这期间所有患者接受肾保护治疗：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和（或） 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 （ARB），控制血压<130/80mmHg。准备期结束后，将入组患者随机分为两组（A组和B组），A组接受瑞舒伐他汀20mg/d（阿斯利康公司）3个月/洗脱期3个月/安慰剂3个月；B组接受安慰剂3个月/洗脱期3个月/瑞舒伐他汀20mg/d。治疗期间血压控制目标为<130/80mmHg，ACEI和ARB剂量保持与准备期一致。
1.3 记录指标 一般资料：入组时年龄、性别、体重指数（BWI）、收缩压平均值、舒张压平均值、降血压治疗情况。炎症指标：C反应蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和α肿瘤坏死因子（TNF-α）。肾功能指标：肾小球滤过率【计算公式：186×血肌酐-1.154（mg/d1）×年龄-0.203×1.233×0.742】等。
1.4 统计方法 采用SPSS11.0计算机数据分析处理软件，正态分布的计量参数以均值（x±s）标准差来描述，非正态分布的计量参数以中位数来描述。瑞舒伐他汀和安慰剂两组间比较用t检验，连续变量两次以上比较应用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
共纳入32例病例，30例完成试验，2例被排除，主要是因为中途撤销受试同意书，并非由于药物不良反应。其中原发病为慢性肾小球肾炎17例，高血压性良性肾小动脉硬化症4例，梗阻性肾病2例，多囊肾1例，糖尿病肾病6例。入组时一般资料见表1。
表1 入组患者一般资料特点
瑞舒伐他汀与安慰组剂相比，CRP、TNF-α和L-1β水平显著降低（1.26±0.54比0.71±0.32，CRP，P=0.015；0.79±0.35比-0.34±0.11，TNF-α，P=0.008；1.38±0.65比0.50±0.29，IL-1β，P=0.026）。在瑞舒伐他汀治疗后，肾功能指标GFR较基线值显著增高，见表2。
表2 炎症指标及肾功能在治疗前后变化
3 讨 论
除了调整血脂外，他汀类药物的“多效性”具有重要的临床意义[5-7]，抗炎效应、稳定斑块以及改善血管内皮功能被认为能够有效降低心血管疾病发病率及死亡率[10]。即使在早期发病阶段，CKD患者也存在很高的心血管发病风险。最近的荟萃分析显示，氧化应激及炎症反应或许是解释上述现象的中间环节[11]。尽管瑞舒伐他汀能够透析CKD患者心血管疾病发病率，但是目前还没有应用于非透析CKD患者。
本研究主要评估其抗微炎症效应。我们的研究显示，CKD患者血清中存在血脂代谢紊乱和较高的炎症介质水平，应用瑞舒伐他汀治疗后除血脂明显降低外，炎症反应（CRP、TNF-α和L-1β）也显著减弱，而AST和ALT无明显变化。这表明瑞舒伐他汀除了对血脂代谢产生有益影响外，还具有明确的抗CKD微炎症反应，同时并不增加肝损伤的风险。由于本研究中血脂代谢改善和炎症介质的减低是同时存在的，那么就很难判断瑞舒伐他汀抗微炎症反应是否与调整血脂效应有关。研究证实由脂肪细胞分泌的脂联素具有抗血管硬化和抗炎作用[12]，他汀类药物可显著提高血清脂联素水平[13]。由于本院无法检测脂联素水平，因此需要进一步完善设计试验来评估瑞舒伐他汀对CKD患者微炎症状态的影响，借此来验证瑞舒伐他汀是否具有独立的抗微炎症效应。 CRP与IL-6往往存在明显的相关性，这是由于IL-6是CRP在肝脏合成的重要调节因子[14]，但是本研究显示瑞舒伐他汀治疗后IL-6并没有发生显著降低，可能的解释为其他炎症介质（NF-α、L-1β）也参与了CRP的合成调节，IL-6比CRP具有更大的昼夜差异性和更短的半衰期（2～4h比24h）。
动物实验已经证实脂质代谢障碍与CKD进展有关。进年来的临床研究显示，他汀类药物可减低蛋白尿，但是对GFR的提高未见显著效果[8]，近年来的荟萃分析纳入了40000样本量，分析证实他汀类药物在延缓GFR降低方面仅有轻微的影响，但是对并发心血管疾病的CKD患者，其改善肾功能（24h蛋白尿和GFR）较为显著[15]。本研究中高达76.7%的CKD患者并发CVD，结果显示瑞伐他汀治疗肾功能明显改善，与既往研究一致。
本研究具有一定的不足，首先纳入的样本量太少，这可能影响试验结果准确性。一些必要的指标如脂联素、反映动脉粥样硬化的指标无法检测，这就使我们的结论缺少更深刻的证据。我们并没有评估瑞舒伐他汀对CKD患者预后的影响，这就使得我们的研究缺少必要的终点指标。
总之，瑞舒伐他汀能够有效减弱CKD患者的微炎症状态，显著改善血脂的代谢及肾功能。但还需要进行更大样本量试验来评估其对CKD患者预后的影响。
参考文献
[1] Agodoa LY， Eggers PW.Renal replacement therapy in the United States： Data from the United States Renal Data System[J].Am J Kidney Dis ，1995，25： 119-133.
[2] Shoji T，Ishimura E，Inaba M，et al.Atherogenic lipoproteins in end-stage renal disease[J]. Am JKidney Dis，2001，38： S30-S33.
[3] George A.Kaysen.The Microinflammatory State in Uremia： Causes and Potential Consequences[J]. J Am Soc Nephrol， 2001，12： 1549-1557.
[4] 谢恺庆，史伟，夏运风，等. 微炎症与慢性肾脏病进展的关系[J].山东医药，2010，50（17）：62-63.
[5] Marian Goicoechea， Soledad Garc?-de Vinuesa， Vicente Lahera， et al. Effects of Atorvastatin on Inflammatory and Fibrinolytic Parameters in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. J Am Soc Nephrol， 2006，17： S231-S235.
[6] Sawara Y， Takei T， Uchida K，et al.Effects of lipid-lowering therapy with rosuvastatin on atherosclerotic burden in patients with chronic kidney disease[J]. Intern Med. 2008，47（17）：1505-1510.
[7] Nissen SE，Tuzcu M，Schoenhagen P，etal.Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering （REVERSAL） Investigators： Statin therapy， LDL cholesterol，C-reactive protein， and coronary artery disease[J]. N Engl J Med，2005，352： 29-38.
[8] Renke M，Tylicki L， Rutkowski P，et al. Atorvastatin improves tubular status in non-diabetic patients with chronic kidney disease - placebo controlled， randomized，cross-over study[J].Acta Biochim Pol，2010，57（4）：547-52.
[9] Levey AS，Coresh J，Balk E，et al.National kidney foundation practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J].Ann Intern Med，2003，139（2）：1370.
[10] Mason RP， Walter MF， Jacob RF. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on endothelial function[J]. Circulation， 2004，109： II34-II41.
[11] Arici M，Walls J.End-stage renal disease， atherosclerosis，and cardiovascular mortality： Is C-reactive protein the missing link[J]. Kidney Int， 2001，59： 407-414.
[12] Matsuzawa Y， Funahashi T， Kihara S， Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome[J]. Arterioscler Thrombo Vasc Biol，2004，24： 29-33.
[13] Yukako S， Takashi T， Keiko U，et al. Effects of Lipid-Lowering Therapy with Rosuvastatin on Atherosclerotic Burden in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. Inter Med 47： 1505-1510， 2008
[14] Weinhold B， Ruther U. Interleukin-6 dependent and independent regulation of the human C-reactive gene[J]. Biochem J，1997，327： 425-429.
[15] Sandhu S，Wiebe N，Fried LF，et al. Statins for improving renal outcome：a meta-analysis[J]. J Am Soc Nephrol，2006，17： 2006-2016.
【关键词】 瑞舒伐他汀；慢性肾病；微炎症
较之一般人群，慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的死亡率一直保持在很高的水平，主要由于心血管疾病发病率在该类患者中发病率较高[1]。心血管疾病发病率较高的原因为脂质代谢紊乱致动脉粥样硬化[2]。近年来的研究证实CKD存在微炎症状态，参与心血管疾病的发病和营养不良的发病[3]。国内谢恺庆等发现微炎症状态也可能促进CKD患者肾功能进行性恶化[4]。他汀类药物不仅能够有效调整血脂代谢，还能够抑制CKD微炎症状态[5-7]，还可改善CKD患者肾功能[8]。但是这类研究主要针对终末期肾病或透析CKD患者，并没有针对非透析患者。本研究旨在探讨瑞舒伐他汀（Rosuvastatin，ROSU）对非透析CKD患者微炎症反应及肾功能的影响。
1 资料与方法
1.1 研究人群 选取2010年6月～2011年4月在河南省人民医院肾内科门诊就诊的2～4期CKD患者[9]。纳入标准：①15ml/min≥GFR<90ml/min；②仅在我院接受全程治疗与评估。排除标准：①存在严重肝病或肝硬化、脓毒症、与CKD无关的全身多系统疾病以及充血性心力衰竭；②同时参与其他研究的患者；③入组4周内服用他汀类药物；④入组3个月内发生心肌梗塞。
1.2 研究方案 采用设置安慰剂的随机交叉试验。在患者入组最初1个月内为准备期，这期间所有患者接受肾保护治疗：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和（或） 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 （ARB），控制血压<130/80mmHg。准备期结束后，将入组患者随机分为两组（A组和B组），A组接受瑞舒伐他汀20mg/d（阿斯利康公司）3个月/洗脱期3个月/安慰剂3个月；B组接受安慰剂3个月/洗脱期3个月/瑞舒伐他汀20mg/d。治疗期间血压控制目标为<130/80mmHg，ACEI和ARB剂量保持与准备期一致。
1.3 记录指标 一般资料：入组时年龄、性别、体重指数（BWI）、收缩压平均值、舒张压平均值、降血压治疗情况。炎症指标：C反应蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和α肿瘤坏死因子（TNF-α）。肾功能指标：肾小球滤过率【计算公式：186×血肌酐-1.154（mg/d1）×年龄-0.203×1.233×0.742】等。
1.4 统计方法 采用SPSS11.0计算机数据分析处理软件，正态分布的计量参数以均值（x±s）标准差来描述，非正态分布的计量参数以中位数来描述。瑞舒伐他汀和安慰剂两组间比较用t检验，连续变量两次以上比较应用方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
共纳入32例病例，30例完成试验，2例被排除，主要是因为中途撤销受试同意书，并非由于药物不良反应。其中原发病为慢性肾小球肾炎17例，高血压性良性肾小动脉硬化症4例，梗阻性肾病2例，多囊肾1例，糖尿病肾病6例。入组时一般资料见表1。
表1 入组患者一般资料特点
瑞舒伐他汀与安慰组剂相比，CRP、TNF-α和L-1β水平显著降低（1.26±0.54比0.71±0.32，CRP，P=0.015；0.79±0.35比-0.34±0.11，TNF-α，P=0.008；1.38±0.65比0.50±0.29，IL-1β，P=0.026）。在瑞舒伐他汀治疗后，肾功能指标GFR较基线值显著增高，见表2。
表2 炎症指标及肾功能在治疗前后变化
3 讨 论
除了调整血脂外，他汀类药物的“多效性”具有重要的临床意义[5-7]，抗炎效应、稳定斑块以及改善血管内皮功能被认为能够有效降低心血管疾病发病率及死亡率[10]。即使在早期发病阶段，CKD患者也存在很高的心血管发病风险。最近的荟萃分析显示，氧化应激及炎症反应或许是解释上述现象的中间环节[11]。尽管瑞舒伐他汀能够透析CKD患者心血管疾病发病率，但是目前还没有应用于非透析CKD患者。
本研究主要评估其抗微炎症效应。我们的研究显示，CKD患者血清中存在血脂代谢紊乱和较高的炎症介质水平，应用瑞舒伐他汀治疗后除血脂明显降低外，炎症反应（CRP、TNF-α和L-1β）也显著减弱，而AST和ALT无明显变化。这表明瑞舒伐他汀除了对血脂代谢产生有益影响外，还具有明确的抗CKD微炎症反应，同时并不增加肝损伤的风险。由于本研究中血脂代谢改善和炎症介质的减低是同时存在的，那么就很难判断瑞舒伐他汀抗微炎症反应是否与调整血脂效应有关。研究证实由脂肪细胞分泌的脂联素具有抗血管硬化和抗炎作用[12]，他汀类药物可显著提高血清脂联素水平[13]。由于本院无法检测脂联素水平，因此需要进一步完善设计试验来评估瑞舒伐他汀对CKD患者微炎症状态的影响，借此来验证瑞舒伐他汀是否具有独立的抗微炎症效应。 CRP与IL-6往往存在明显的相关性，这是由于IL-6是CRP在肝脏合成的重要调节因子[14]，但是本研究显示瑞舒伐他汀治疗后IL-6并没有发生显著降低，可能的解释为其他炎症介质（NF-α、L-1β）也参与了CRP的合成调节，IL-6比CRP具有更大的昼夜差异性和更短的半衰期（2～4h比24h）。
动物实验已经证实脂质代谢障碍与CKD进展有关。进年来的临床研究显示，他汀类药物可减低蛋白尿，但是对GFR的提高未见显著效果[8]，近年来的荟萃分析纳入了40000样本量，分析证实他汀类药物在延缓GFR降低方面仅有轻微的影响，但是对并发心血管疾病的CKD患者，其改善肾功能（24h蛋白尿和GFR）较为显著[15]。本研究中高达76.7%的CKD患者并发CVD，结果显示瑞伐他汀治疗肾功能明显改善，与既往研究一致。
本研究具有一定的不足，首先纳入的样本量太少，这可能影响试验结果准确性。一些必要的指标如脂联素、反映动脉粥样硬化的指标无法检测，这就使我们的结论缺少更深刻的证据。我们并没有评估瑞舒伐他汀对CKD患者预后的影响，这就使得我们的研究缺少必要的终点指标。
总之，瑞舒伐他汀能够有效减弱CKD患者的微炎症状态，显著改善血脂的代谢及肾功能。但还需要进行更大样本量试验来评估其对CKD患者预后的影响。
参考文献
[1] Agodoa LY， Eggers PW.Renal replacement therapy in the United States： Data from the United States Renal Data System[J].Am J Kidney Dis ，1995，25： 119-133.
[2] Shoji T，Ishimura E，Inaba M，et al.Atherogenic lipoproteins in end-stage renal disease[J]. Am JKidney Dis，2001，38： S30-S33.
[3] George A.Kaysen.The Microinflammatory State in Uremia： Causes and Potential Consequences[J]. J Am Soc Nephrol， 2001，12： 1549-1557.
[4] 谢恺庆，史伟，夏运风，等. 微炎症与慢性肾脏病进展的关系[J].山东医药，2010，50（17）：62-63.
[5] Marian Goicoechea， Soledad Garc?-de Vinuesa， Vicente Lahera， et al. Effects of Atorvastatin on Inflammatory and Fibrinolytic Parameters in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. J Am Soc Nephrol， 2006，17： S231-S235.
[6] Sawara Y， Takei T， Uchida K，et al.Effects of lipid-lowering therapy with rosuvastatin on atherosclerotic burden in patients with chronic kidney disease[J]. Intern Med. 2008，47（17）：1505-1510.
[7] Nissen SE，Tuzcu M，Schoenhagen P，etal.Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering （REVERSAL） Investigators： Statin therapy， LDL cholesterol，C-reactive protein， and coronary artery disease[J]. N Engl J Med，2005，352： 29-38.
[8] Renke M，Tylicki L， Rutkowski P，et al. Atorvastatin improves tubular status in non-diabetic patients with chronic kidney disease - placebo controlled， randomized，cross-over study[J].Acta Biochim Pol，2010，57（4）：547-52.
[9] Levey AS，Coresh J，Balk E，et al.National kidney foundation practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J].Ann Intern Med，2003，139（2）：1370.
[10] Mason RP， Walter MF， Jacob RF. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on endothelial function[J]. Circulation， 2004，109： II34-II41.
[11] Arici M，Walls J.End-stage renal disease， atherosclerosis，and cardiovascular mortality： Is C-reactive protein the missing link[J]. Kidney Int， 2001，59： 407-414.
[12] Matsuzawa Y， Funahashi T， Kihara S， Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome[J]. Arterioscler Thrombo Vasc Biol，2004，24： 29-33.
[13] Yukako S， Takashi T， Keiko U，et al. Effects of Lipid-Lowering Therapy with Rosuvastatin on Atherosclerotic Burden in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. Inter Med 47： 1505-1510， 2008
[14] Weinhold B， Ruther U. Interleukin-6 dependent and independent regulation of the human C-reactive gene[J]. Biochem J，1997，327： 425-429.
[15] Sandhu S，Wiebe N，Fried LF，et al. Statins for improving renal outcome：a meta-analysis[J]. J Am Soc Nephrol，2006，17： 2006-2016.