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摘要:在细胞内主要功能为蛋白质合成折叠,并且为Ca2+提供储存空间的物质就是内质网,对应激具有非常敏感的特点。因此,当内质网的功能出现紊乱现象,也就是腔内聚集了很多错误以及没有折叠的蛋白,还有Ca2+的平衡被打乱的现象,即被唤之为内质网应激。在细胞的生理病理之中,内质网应激占据着很重要的地位,只是欠明确其具体的作用机制。而作为普遍的情绪障碍性疾病,抑郁症的发病机制同样缺乏明确的定义。在有关研究表示内质网应激在抑郁症患者发作过程中起着重要作用的情况下,本文主要对其相关性进行研究,探讨其进展。
关键词:内质网应激;抑郁症;蛋白质
抑郁症患者一般都会表现出情绪低落的特点,其思维比较迟缓,运动也受到一定抑制。在病理方面,抑郁症患者呈现出海马神经元缺失以及海马体积变小的特点。抑郁症患者的发病影响因素比较复杂,譬如周遭环境、生化以及遗传方面。而有关研究发现,具有严重抑郁障碍疾病的患者自杀之后,其颞叶皮质含有的内质网应激标志蛋白糖调节蛋白78的相关表达呈现出上升趋势。因此,内质网应激被认为其在抑郁症患者发作时产生了很重要的作用。所以,本文对内质网应激与抑郁症的相关性研究进展进行分析具有很重要的意义。
1 内质网应激
在内质网应激发生的初始时间内,细胞会相应给出应答的表示,基于某些程序的调节来对内质网微环境的平衡进行重新建立。而其中的应答反应就包括了还没有折叠的蛋白应答,对转录程序进行调节之后,可以实现蛋白折叠能力的有效提高,也能让异常蛋白在降解方面的能力得以提高,可以使得内质网的异常蛋白质不会过多堆积,以缓解内质网受迫的现象,最终实现内质网环境平衡得以重新建立的目的。
2 内质网应激信号通路
内质网应激诱导的细胞信号转导通路经过目前有关研究表明,包括三个方面:(1)Perk通路(蛋白激酶样内质网激酶)。Perk是在内质网膜上含有的一种跨膜蛋白,能够对内质网内没有折叠蛋白的聚集现象进行感受。在一般时候,Grp78和Perk以及Ire1相结合,使得Perk的激活受到阻碍。在内质网应激的环境中,内质网膜会出现Perk的寡聚化现象,自身被诱导而磷酸化,使得翻译起始因子2B的活性受到抑制,核糖体和RNA之间的结合以及蛋白质的合成都会受到阻碍,内质网的负荷能够得以减轻,为内质网中蛋白质的折叠以及稳定状态的恢复提供了有利条件。
(2)Atf6通路(活化转录因子6)。Atf6与Perk一样是内质网膜上含有的一种跨膜蛋白,在内质网应激尚未发生的时候,Atf6的内质网腔端会结合了Grp78,使得高尔基体转位信号受到阻碍,从而导致Atf6的转位被抑制。但是这一通路与其他两个通路的不同之处在于:内质网应激发生的过程中,Atf6会解除了与Grp78的结合状态,转位到高尔基体上。并且在S1P和S2P的作用下,Atf6会被剪切激活,从而到了细胞核内部,与还没折叠的蛋白反应元件以及定位在Upr靶基因启动子区内质网应激反应元件相结合,对转录因子XBP1、蛋白质二硫键异构酶、Grp78、CHOP以及Grp94等表达起到了一定的促进作用。因此,到目前为止,一般认为Atf6通路可以发挥出促进生存的作用,意义极大。
(3)Ire1通路(内质网转膜蛋白激酶)。Ire1和Grp78的结合状态解除之后,就会形成一种同源二聚体,而且出现自身磷酸化被激活的现象,随后Ire1表现出核糖核酸内切酶的活性功能,可以对XBP1的mRNA进行剪切编码而转为全新的转录体,经过翻译生成转录因子XBP1s,其具有一定的活性,在转位到了细胞核之后,可以对内质网应激的相关基因表达进行上调。
3 内质网应激反应介导的细胞凋谢死亡现象
内质网含有抑制因子以及促进细胞凋亡的因子,在内质网应激环境中,被启动的细胞反应最开始的时间内,其目的就是为了恢复内质网的稳定状态,同时维持细胞的存活状态。但是当内质网应激过于强烈,则会使得细胞出现凋亡以及组织损伤的现象。
而到目前为止,主要有三种凋亡途径:(1)Chop/Gadd153基因激活途径。当内质网的稳态出现失衡却不能对其进行纠正时,Atf4持续过表达会发挥一定的促进作用,使得编码细胞凋亡,从而诱导基因的表达出现上调现象。内质网应激要引起细胞的凋亡,必定离不开Chop因子,其能够对Grp78/Bip进行抑制,还能对Bcl-2抗凋亡基因的表达进行抑制。另外,谷胱甘肽会消耗殆尽,对氧自由基产生了诱导作用,使得细胞损伤甚至凋亡。在敲除Chop基因的情况下,能够提高抗内质网应激导致的细胞凋亡的有关能力。(2)Jnk激活途径。在一定条件下,与细胞增值和分化、应激诱导凋亡等一系列过程的相关信号转导蛋白,从而诱导细胞出现凋亡的现象。(3)CASPASE-12的激活途径。CASPASE-12在内质网胞浆面上,是内质网应激诱导凋亡的一种特异性的介质,跟一些不含内质网的凋亡通路并没有关系。另外,这一物质的激活能够让内质网应激与诱导凋亡独立开来,并不会和别的通路存在依赖性。
4 内质网应激和抑郁症之间的相关性研究
目前已经有很多的研究都表示,在慢性内质网应激过程中,人的机体内会出现稳态失去平衡的现象,这与抑郁症的发生呈现出正相关的关系。在这里,可以阐述几个研究发现:
(1)抑郁症激活了与内质网应激对抗的UPR,即保护性应答,而内质网中的HSP90蛋白和人类抑郁症的发生与相关治疗药物的反应存在联系[1]。
(2)木犀草素同样能够在明显上调内质网应激标志物,即Grp78的情况下,体现其对抗抑郁的作用。
(3)在龋齿类带有抑郁症的动物模型中,内质网应激的有关蛋白表达呈现出显著的上升趋势,而通过抗抑郁治疗之后,则其表达出现下降的趋势。
(4)在抗抑郁的药物中选择性5-羟色胺在对氟伏沙明这一种抑制剂进行吸收的情况下,同样可以减少内质网应激。由此可见,内质网应激与人类抑郁症的发病可能存在相关性[2]。
(5)在抗抑郁的药物中,组蛋白脱乙酰基酶抑郁剂的应用前景比较好,能够对Grp78/Bip表达发挥一定的诱导作用。因此,组蛋白脱乙酰基酶抑郁剂在对患者的抑郁症进行治疗时,可能是在对内质网应激水平的改变前提下而完成的。
(6)基于免疫组化以及二维凝胶电泳的利用进行的相关蛋白质组学研究表示,内质网应激产物会在慢性温和的抑郁Balb/c实验鼠的大脑中出现变化,而且比较明显。这些研究都表示,在人类抑郁症的发病过程中,内质网应激发挥了比较重要的作用,两者之间存在相关性[3]。
5 结论
总而言之,在人类的抑郁症发病过程中,内质网应激发挥着不小的作用。当前对内质网应答方面的通路研究并不在少数,靶点比较多,却仅仅验证了比较少的靶标在抑郁症治疗方面的有效性。在抑郁症和内质网应激的相关发病机制依然欠缺明确定义的情况下,可以利用内质网应激自我调节细胞保护作用的这一机制来实现疾病的抑制,既可以上调Grp78表达,也可以对CHOP以及CASPASE-12凋亡途径进行抑制。在这样的情况下,若是能明确内质网应激与人类的抑郁症之间的保护作用机制,则能够在抑郁症的预防与治疗方面更进一步,为抑郁症患者谋福祉。
参考文献:
[1]刘宝琴,王华芹.内质网应激与未折叠蛋白反应的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2010,11:869-872.
[2]曾海英,邹伟.内质网应激与抑郁症关系的研究进展[J].蛇志,2013,04:421-423.
[3]李载权,周爱儒,唐朝枢.内质网应激反应分子机理研究进展[J].中国生物化学与分子生物学报,2004,03:283-288.
关键词:内质网应激;抑郁症;蛋白质
抑郁症患者一般都会表现出情绪低落的特点,其思维比较迟缓,运动也受到一定抑制。在病理方面,抑郁症患者呈现出海马神经元缺失以及海马体积变小的特点。抑郁症患者的发病影响因素比较复杂,譬如周遭环境、生化以及遗传方面。而有关研究发现,具有严重抑郁障碍疾病的患者自杀之后,其颞叶皮质含有的内质网应激标志蛋白糖调节蛋白78的相关表达呈现出上升趋势。因此,内质网应激被认为其在抑郁症患者发作时产生了很重要的作用。所以,本文对内质网应激与抑郁症的相关性研究进展进行分析具有很重要的意义。
1 内质网应激
在内质网应激发生的初始时间内,细胞会相应给出应答的表示,基于某些程序的调节来对内质网微环境的平衡进行重新建立。而其中的应答反应就包括了还没有折叠的蛋白应答,对转录程序进行调节之后,可以实现蛋白折叠能力的有效提高,也能让异常蛋白在降解方面的能力得以提高,可以使得内质网的异常蛋白质不会过多堆积,以缓解内质网受迫的现象,最终实现内质网环境平衡得以重新建立的目的。
2 内质网应激信号通路
内质网应激诱导的细胞信号转导通路经过目前有关研究表明,包括三个方面:(1)Perk通路(蛋白激酶样内质网激酶)。Perk是在内质网膜上含有的一种跨膜蛋白,能够对内质网内没有折叠蛋白的聚集现象进行感受。在一般时候,Grp78和Perk以及Ire1相结合,使得Perk的激活受到阻碍。在内质网应激的环境中,内质网膜会出现Perk的寡聚化现象,自身被诱导而磷酸化,使得翻译起始因子2B的活性受到抑制,核糖体和RNA之间的结合以及蛋白质的合成都会受到阻碍,内质网的负荷能够得以减轻,为内质网中蛋白质的折叠以及稳定状态的恢复提供了有利条件。
(2)Atf6通路(活化转录因子6)。Atf6与Perk一样是内质网膜上含有的一种跨膜蛋白,在内质网应激尚未发生的时候,Atf6的内质网腔端会结合了Grp78,使得高尔基体转位信号受到阻碍,从而导致Atf6的转位被抑制。但是这一通路与其他两个通路的不同之处在于:内质网应激发生的过程中,Atf6会解除了与Grp78的结合状态,转位到高尔基体上。并且在S1P和S2P的作用下,Atf6会被剪切激活,从而到了细胞核内部,与还没折叠的蛋白反应元件以及定位在Upr靶基因启动子区内质网应激反应元件相结合,对转录因子XBP1、蛋白质二硫键异构酶、Grp78、CHOP以及Grp94等表达起到了一定的促进作用。因此,到目前为止,一般认为Atf6通路可以发挥出促进生存的作用,意义极大。
(3)Ire1通路(内质网转膜蛋白激酶)。Ire1和Grp78的结合状态解除之后,就会形成一种同源二聚体,而且出现自身磷酸化被激活的现象,随后Ire1表现出核糖核酸内切酶的活性功能,可以对XBP1的mRNA进行剪切编码而转为全新的转录体,经过翻译生成转录因子XBP1s,其具有一定的活性,在转位到了细胞核之后,可以对内质网应激的相关基因表达进行上调。
3 内质网应激反应介导的细胞凋谢死亡现象
内质网含有抑制因子以及促进细胞凋亡的因子,在内质网应激环境中,被启动的细胞反应最开始的时间内,其目的就是为了恢复内质网的稳定状态,同时维持细胞的存活状态。但是当内质网应激过于强烈,则会使得细胞出现凋亡以及组织损伤的现象。
而到目前为止,主要有三种凋亡途径:(1)Chop/Gadd153基因激活途径。当内质网的稳态出现失衡却不能对其进行纠正时,Atf4持续过表达会发挥一定的促进作用,使得编码细胞凋亡,从而诱导基因的表达出现上调现象。内质网应激要引起细胞的凋亡,必定离不开Chop因子,其能够对Grp78/Bip进行抑制,还能对Bcl-2抗凋亡基因的表达进行抑制。另外,谷胱甘肽会消耗殆尽,对氧自由基产生了诱导作用,使得细胞损伤甚至凋亡。在敲除Chop基因的情况下,能够提高抗内质网应激导致的细胞凋亡的有关能力。(2)Jnk激活途径。在一定条件下,与细胞增值和分化、应激诱导凋亡等一系列过程的相关信号转导蛋白,从而诱导细胞出现凋亡的现象。(3)CASPASE-12的激活途径。CASPASE-12在内质网胞浆面上,是内质网应激诱导凋亡的一种特异性的介质,跟一些不含内质网的凋亡通路并没有关系。另外,这一物质的激活能够让内质网应激与诱导凋亡独立开来,并不会和别的通路存在依赖性。
4 内质网应激和抑郁症之间的相关性研究
目前已经有很多的研究都表示,在慢性内质网应激过程中,人的机体内会出现稳态失去平衡的现象,这与抑郁症的发生呈现出正相关的关系。在这里,可以阐述几个研究发现:
(1)抑郁症激活了与内质网应激对抗的UPR,即保护性应答,而内质网中的HSP90蛋白和人类抑郁症的发生与相关治疗药物的反应存在联系[1]。
(2)木犀草素同样能够在明显上调内质网应激标志物,即Grp78的情况下,体现其对抗抑郁的作用。
(3)在龋齿类带有抑郁症的动物模型中,内质网应激的有关蛋白表达呈现出显著的上升趋势,而通过抗抑郁治疗之后,则其表达出现下降的趋势。
(4)在抗抑郁的药物中选择性5-羟色胺在对氟伏沙明这一种抑制剂进行吸收的情况下,同样可以减少内质网应激。由此可见,内质网应激与人类抑郁症的发病可能存在相关性[2]。
(5)在抗抑郁的药物中,组蛋白脱乙酰基酶抑郁剂的应用前景比较好,能够对Grp78/Bip表达发挥一定的诱导作用。因此,组蛋白脱乙酰基酶抑郁剂在对患者的抑郁症进行治疗时,可能是在对内质网应激水平的改变前提下而完成的。
(6)基于免疫组化以及二维凝胶电泳的利用进行的相关蛋白质组学研究表示,内质网应激产物会在慢性温和的抑郁Balb/c实验鼠的大脑中出现变化,而且比较明显。这些研究都表示,在人类抑郁症的发病过程中,内质网应激发挥了比较重要的作用,两者之间存在相关性[3]。
5 结论
总而言之,在人类的抑郁症发病过程中,内质网应激发挥着不小的作用。当前对内质网应答方面的通路研究并不在少数,靶点比较多,却仅仅验证了比较少的靶标在抑郁症治疗方面的有效性。在抑郁症和内质网应激的相关发病机制依然欠缺明确定义的情况下,可以利用内质网应激自我调节细胞保护作用的这一机制来实现疾病的抑制,既可以上调Grp78表达,也可以对CHOP以及CASPASE-12凋亡途径进行抑制。在这样的情况下,若是能明确内质网应激与人类的抑郁症之间的保护作用机制,则能够在抑郁症的预防与治疗方面更进一步,为抑郁症患者谋福祉。
参考文献:
[1]刘宝琴,王华芹.内质网应激与未折叠蛋白反应的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2010,11:869-872.
[2]曾海英,邹伟.内质网应激与抑郁症关系的研究进展[J].蛇志,2013,04:421-423.
[3]李载权,周爱儒,唐朝枢.内质网应激反应分子机理研究进展[J].中国生物化学与分子生物学报,2004,03:283-288.