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【摘 要】本文主要介绍的是冷冻干燥技术应用于药物制剂中的具体情况，并着重讨论冷冻干燥制剂的配方和构成以及冷冻干燥过程和药品的主要贮存条件、以及影响其效果的几个最重要因素。
【关键词】冷冻干燥技术；药物制剂；冻干保护剂；冷冻干燥过程
1. 前言
冷冻干燥技术最早出现于19世纪末期，随着真空泵和制冷机的出现，有人将冷冻和干燥两种方法结合起来，用于生物体的脱水，并逐渐提出了冷冻干燥的概念。1909年，沙克尔用冷冻干燥的方法保存菌种、病毒和血清，取得了较好的效果，该项技术从此逐渐推广并且应用到了医药领域。
冷冻干燥技术是首先冻结湿材料到低于其结晶点的温度下，使水凝固成冰从而固态化，在低温减压条件下使水升华，从而使材料进行低温脱水来达到干燥的目的。因通过升华来实现的水的冻结凝固，它也被称为升华干燥。由于干燥过程的处理水的变化的物理形式，并且这种变化是发生在较低的温度和压力下，因此，真空冷冻干燥其基本原理是低温传热和传质下的干燥。
目前，冷冻干燥在药品生产和研发中是一个重要的过程和关键性技术。随着中国医药产业的发展，冷冻干燥技术在中国也得到了越来越广泛的应用，并发挥了促进新品种药物研发和提高药物质量的重要作用。
2. 冷冻干燥技术在药物制剂中的作用
冷冻干燥法是用来提高药物制剂的稳定性的最常用方法，主要应用于制剂领域的胶体载体部分，如：脂质体、纳米乳等，限制这些载体使用的最主要障碍是其物理和化学不稳定性[1]，而这两类不稳定性极易出现在水溶液长期储存的过程中，所以为了提高这些体系的物理化学稳定性，必须将水从体系中排除。水在制剂中以两种方式存在：一种是水的结构，即化学结合，另一种是本发明制剂中水的“骨架”形式。冷冻干燥升华主要指其他自由水的配方。有各种各样的干燥方法，但与其他干燥方法相比，冷冻干燥方法，其特征是突出的优点：液体可冷冻前被分配，不影响剂量的准确性；在低温下干燥，不会破坏热敏性药物的物质；在减压下干燥，缺乏氧气，不易被氧化干燥的药物，一些细菌的生长可能受到限制；进行干燥，形成冷冻干燥的基本上能保持原形的外观的药物形式；复溶性好，经过冷冻干燥处理的药品可迅速恢复的状态冻干前吸收；脱水完全，适用于长途运输和长期保存[2]。
完整的冷冻干燥过程包括：预冷冻（固化）、初级干燥（冻干），二次干燥（解析干燥）三个阶段。冷冻干燥过程中的各个环节操作都会对冻干制剂的质量产生显著影响，因此在进行冷冻干燥处理之前的药品制剂，在冷冻干燥过程中，需要对一些影响处理制剂因素进行仔细的筛查，以减少冻干造成的破坏和提高冻干制剂的质量。
3. 影响冻干制剂质量的因素
经过冻干形式任何成功的药物配方，在进行成功冻干后，都应保证药剂的形态完整，并且可以快速复溶，并且制剂自身非常重要的理化性质（例如制剂的粒径，包封率和药物活性等）不能发生变化，且要保证长期稳定，并符合相關标准规定的数值。经过大量的研究后发现，冻干药物制剂的效果受到很多因素的制约，例如在冷冻干燥过程的组合物，贮存条件等，本文根据有关文献，对这些因素进行了阐述和总结。
3.1处方组成的影响
就目前冻干技术发展水平而言，最常规的药物制剂的冻干保护剂就是糖类，如甘露醇，海藻糖，蔗糖，乳糖和葡萄糖等。虽然这些保护剂在冻干过程中可以发挥非常有效的作用，但是在其使用过程中，仍然存在着一些争议。在分离理论中，糖骨架结构仍然被认为是制剂粒子（分子）之间所存在的物理屏障，从而可以避免其形成聚集或者凝结；玻璃化理论认为玻璃态的糖骨架在一定时间内阻止了冰晶的形成和粒子（或分子）的扩散；而水置换理论则认为在干燥阶段，糖类是水的替代物，其可以与制剂粒子（或分子）极性基团之间形成大量氢键，从而起到稳定作用。
3.11药物的理化性质
对于药物理化性质而言，也对冷冻干燥的性质有一定影响。为了研究，发现它含有会影响溶液的复溶，冻干药品包装后的冻干，固体脂质纳米颗粒的质量被损坏，并且颗粒聚集在溶液被增加，从而增加药物浓度将是颗粒的复合物颗粒大小的数目。这种不稳定性，是由于游离药物的变化是主要的。作为一个结果，可能增加浓度的出现，减少团聚（可质子化水）游离药物。因此，游离药物在冻干之前去除是必需的。
3.12其他因素的影响
可能影响干燥结果的其它因素，包括冷冻干燥机的种类型号，进行冻干时使用的容器的形状，以及样品体积等。一般情况下，人们选择来控制压力箱冻干机和温度的重要参数，表面积干燥，也是液体的体积比之前确定的冷冻干燥过程和冰晶的分布。在一般情况下，两者的比例是大的和冰的升华速率更均匀的分布更高，通过选择容器的右前方，并冷冻干燥，冷冻干燥也可以是非常重要的。
4. 总结
冷冻干燥技术的研究涉及到众多领域，并覆盖了物理，化学，制药和交叉的综合领域，还处于研究和开发阶段，还存在干燥速率低，时间长，能耗高的实际应用和设备投资大的缺点。因此，在对不同的药物制剂进行冻干处理的时候，必须要做好在制剂冷冻干燥过程中的防护，认真研究对制剂的保护机制的同时，不断改进对设备的完善和控制，以及控制好传热传质理论较低的温度和压力，并且对工艺进行改良优化，使冷冻干燥技术在药物制剂的冻干处理中发挥更大的作用，以确保最终产出制剂的稳定。目前，作者所在的研究组使用的，冷冻干燥技术，已经开发超顺磁性氧化铁纳米颗粒和冻干保护剂，并在种类、用量、贮存条件进行了研究，并逐步推进这些新类型的造影剂进入生产，销售。■
参考文献
[1]胡连栋，唐星，崔福德维甲酸固体脂质纳米粒冷冻干燥工艺研究[J].中国医药工业杂志，2012，6（3）：22-23
[2]陈永法，龚明涛，等紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质田中国天然药物，2013，7（3）： 220-221
【关键词】冷冻干燥技术；药物制剂；冻干保护剂；冷冻干燥过程
1. 前言
冷冻干燥技术最早出现于19世纪末期，随着真空泵和制冷机的出现，有人将冷冻和干燥两种方法结合起来，用于生物体的脱水，并逐渐提出了冷冻干燥的概念。1909年，沙克尔用冷冻干燥的方法保存菌种、病毒和血清，取得了较好的效果，该项技术从此逐渐推广并且应用到了医药领域。
冷冻干燥技术是首先冻结湿材料到低于其结晶点的温度下，使水凝固成冰从而固态化，在低温减压条件下使水升华，从而使材料进行低温脱水来达到干燥的目的。因通过升华来实现的水的冻结凝固，它也被称为升华干燥。由于干燥过程的处理水的变化的物理形式，并且这种变化是发生在较低的温度和压力下，因此，真空冷冻干燥其基本原理是低温传热和传质下的干燥。
目前，冷冻干燥在药品生产和研发中是一个重要的过程和关键性技术。随着中国医药产业的发展，冷冻干燥技术在中国也得到了越来越广泛的应用，并发挥了促进新品种药物研发和提高药物质量的重要作用。
2. 冷冻干燥技术在药物制剂中的作用
冷冻干燥法是用来提高药物制剂的稳定性的最常用方法，主要应用于制剂领域的胶体载体部分，如：脂质体、纳米乳等，限制这些载体使用的最主要障碍是其物理和化学不稳定性[1]，而这两类不稳定性极易出现在水溶液长期储存的过程中，所以为了提高这些体系的物理化学稳定性，必须将水从体系中排除。水在制剂中以两种方式存在：一种是水的结构，即化学结合，另一种是本发明制剂中水的“骨架”形式。冷冻干燥升华主要指其他自由水的配方。有各种各样的干燥方法，但与其他干燥方法相比，冷冻干燥方法，其特征是突出的优点：液体可冷冻前被分配，不影响剂量的准确性；在低温下干燥，不会破坏热敏性药物的物质；在减压下干燥，缺乏氧气，不易被氧化干燥的药物，一些细菌的生长可能受到限制；进行干燥，形成冷冻干燥的基本上能保持原形的外观的药物形式；复溶性好，经过冷冻干燥处理的药品可迅速恢复的状态冻干前吸收；脱水完全，适用于长途运输和长期保存[2]。
完整的冷冻干燥过程包括：预冷冻（固化）、初级干燥（冻干），二次干燥（解析干燥）三个阶段。冷冻干燥过程中的各个环节操作都会对冻干制剂的质量产生显著影响，因此在进行冷冻干燥处理之前的药品制剂，在冷冻干燥过程中，需要对一些影响处理制剂因素进行仔细的筛查，以减少冻干造成的破坏和提高冻干制剂的质量。
3. 影响冻干制剂质量的因素
经过冻干形式任何成功的药物配方，在进行成功冻干后，都应保证药剂的形态完整，并且可以快速复溶，并且制剂自身非常重要的理化性质（例如制剂的粒径，包封率和药物活性等）不能发生变化，且要保证长期稳定，并符合相關标准规定的数值。经过大量的研究后发现，冻干药物制剂的效果受到很多因素的制约，例如在冷冻干燥过程的组合物，贮存条件等，本文根据有关文献，对这些因素进行了阐述和总结。
3.1处方组成的影响
就目前冻干技术发展水平而言，最常规的药物制剂的冻干保护剂就是糖类，如甘露醇，海藻糖，蔗糖，乳糖和葡萄糖等。虽然这些保护剂在冻干过程中可以发挥非常有效的作用，但是在其使用过程中，仍然存在着一些争议。在分离理论中，糖骨架结构仍然被认为是制剂粒子（分子）之间所存在的物理屏障，从而可以避免其形成聚集或者凝结；玻璃化理论认为玻璃态的糖骨架在一定时间内阻止了冰晶的形成和粒子（或分子）的扩散；而水置换理论则认为在干燥阶段，糖类是水的替代物，其可以与制剂粒子（或分子）极性基团之间形成大量氢键，从而起到稳定作用。
3.11药物的理化性质
对于药物理化性质而言，也对冷冻干燥的性质有一定影响。为了研究，发现它含有会影响溶液的复溶，冻干药品包装后的冻干，固体脂质纳米颗粒的质量被损坏，并且颗粒聚集在溶液被增加，从而增加药物浓度将是颗粒的复合物颗粒大小的数目。这种不稳定性，是由于游离药物的变化是主要的。作为一个结果，可能增加浓度的出现，减少团聚（可质子化水）游离药物。因此，游离药物在冻干之前去除是必需的。
3.12其他因素的影响
可能影响干燥结果的其它因素，包括冷冻干燥机的种类型号，进行冻干时使用的容器的形状，以及样品体积等。一般情况下，人们选择来控制压力箱冻干机和温度的重要参数，表面积干燥，也是液体的体积比之前确定的冷冻干燥过程和冰晶的分布。在一般情况下，两者的比例是大的和冰的升华速率更均匀的分布更高，通过选择容器的右前方，并冷冻干燥，冷冻干燥也可以是非常重要的。
4. 总结
冷冻干燥技术的研究涉及到众多领域，并覆盖了物理，化学，制药和交叉的综合领域，还处于研究和开发阶段，还存在干燥速率低，时间长，能耗高的实际应用和设备投资大的缺点。因此，在对不同的药物制剂进行冻干处理的时候，必须要做好在制剂冷冻干燥过程中的防护，认真研究对制剂的保护机制的同时，不断改进对设备的完善和控制，以及控制好传热传质理论较低的温度和压力，并且对工艺进行改良优化，使冷冻干燥技术在药物制剂的冻干处理中发挥更大的作用，以确保最终产出制剂的稳定。目前，作者所在的研究组使用的，冷冻干燥技术，已经开发超顺磁性氧化铁纳米颗粒和冻干保护剂，并在种类、用量、贮存条件进行了研究，并逐步推进这些新类型的造影剂进入生产，销售。■
参考文献
[1]胡连栋，唐星，崔福德维甲酸固体脂质纳米粒冷冻干燥工艺研究[J].中国医药工业杂志，2012，6（3）：22-23
[2]陈永法，龚明涛，等紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质田中国天然药物，2013，7（3）： 220-221