论文部分内容阅读
摘要：转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）是一类具有多效且功能复杂的细胞因子，参与细胞生长，组织修復和创面愈合，血管及瘢痕的生成及肿瘤的发生和转移。TGF-β表达异常可导致组织纤维化、自身免疫性疾病、过敏性疾病及肿瘤等许多疾患的发生[1]。TGF-β分布及作用十分广泛，其中皮肤是重要的靶器官之一，人们可以通过研究TGF-β表达水平变化来诊断和监测疾病进程，甚至可以通过干预其表达从而进行靶向治疗。本文就其生物学特性进一步研究TGF-β在皮肤病中的作用综述如下。
关键词：TGF-β TGF-β1 皮肤病
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.06.025
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）06-0022-01
1 TGF-β的生物学特性及功能
TGF-β是一种具有多种复杂而丰富生物学功能的细胞因子，其来源的细胞有巨噬细胞、CD8+T细胞、成纤维细胞、纤维母细胞等免疫及非免疫细胞，主要有参与细胞生长、组织修复、免疫及炎症反应、肿瘤发生和转移。TGF-β是一种具有激素样活性的多肽，在其信号转导过程中能够抑制角质形成细胞的生长，促进成纤维细胞增生促进组织的修复[2]，合成过量I、III型胶原导致瘢痕形成，能抑制正常人黑素细胞的增殖和DNA的合成。TGF-β在哺乳动物中发现3个亚型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1是重要的亚型。TGF-β在多种组织和器官都可以有异常表达，可以通过检测TGF-β及相关受体表达水平对相关疾病进行早期诊断，监测疾病的发生和发展，为研究及探寻更为有效的治疗方法提供新的思路。
2 皮肤科相关疾病
2.1 病毒感染性疾病。
2.1.1 尖锐湿疣（Condyloma acuminatum，CA）。尖锐湿疣（CA）是人乳头瘤病毒感染皮肤粘膜所致的性传播疾病。尚进等对CA的皮损免疫组化研究发现TGF-β表达显著高于正常皮肤，使其不能有效抑制角质形成细胞的过度增殖，最终导致CA形成。可推测，TGF-β信号通路的异常是CA形成的原因之一。
2.1.2 复发性生殖器疱疹（Recoverent general herpis，RNH）。单纯疱疹病毒感染可诱导机体中CD4+T、CD25+Treg细胞活化、增殖，高表达负性共刺激分子，TGF-β是维系CD4+T、CD25+T细胞数量和功能的重要因子[3]；它还能诱导表达FoxP3使外周CD4+、CD25初始T细胞转变成CD4+CD25+Treg细胞。此种变化对RNH的发生和发展有重要的影响。
2.2 色素性疾病。白癜风（Vilitigo）是一种以色素脱失为特征性的皮肤病，多项研究表明自身免疫异常与白癜风的发病密切相关[4]。TGF-β作为一种免疫调节剂在维持机体免疫平衡中起着重要作用。研究表明，TGF-β能明显抑制黑素细胞及DNA的合成，减少黑素的产生，抑制黑素细胞的增殖并引起黑素细胞的凋亡。推测在白癜风的发病机制中TGF-β在其自身免疫方面有重要影响。
2.3 斑秃（alopecia areata，AA）。斑秃（AA）是一种累及头皮部分或全部脱落为特征的炎症性疾病。多位学者研究发现与正常者相比斑秃患者血清TGF-β的表达明显增加且与病情严重程度及斑秃面积呈正相关。TGF-β复杂的信号传导通路的研究对斑秃的发病机制和的治疗方法提供了一条新的思路。
2.4 红斑、丘疹性疾病。银屑病（Psriasis）是一种病因不明的炎症和以表皮角质形成细胞（KC）过度增生为特征的慢性炎症性皮肤病。多项研究结果显示：多种细胞因子可以促使KC的增生，但TGF-β不仅对KC的增殖具有抑制作用并能抑制多形性白细胞的外渗。银屑病皮损中基底层TGF-β经免疫组化显示其表达下调或缺乏，使表皮内KC的增殖失去抑制，与银屑病表皮内KC显著增生、表皮增厚的病理表现相吻合。TGF-β在银屑病的发生及发展中发挥重要作用，但其中涉及的信号转道通路尚不清楚，有待进一步的探索和研究。
2.5 损伤修复、增生性瘢痕与瘢痕疙瘩。皮肤创伤愈合过程中，TGF-β局部浓度增加可激活巨噬细胞，进而提高TGF-β的mRNA的表达，促使成纤维细胞发生趋化性转移、增生及合成细胞外基质[5]进而在组织修复及瘢痕的产生发挥着中重要作用。故如何在早期阶段减少和控制炎症反应进而减少TGF-β的产生，成为有效的减少及控制病理性瘢痕的形成的重要研究方向。
2.6 光老化。长期大量的紫外线照射皮肤后可使皮肤粗糙、色素沉着、弹性下降，甚至恶性肿瘤。姚露等发现TGF-β1对UVA所导致的人工皮肤光损伤炎症因子IL-l、IL-6、TNF-α的产生是具有一定抑制作用。老年组皮肤组织中TGF-β1比幼年组表达量增多，曝光部位皮肤癌发生率增高，推测可能与紫外线照射累积后使TGF-β1的表达升高，进而导致各种皮肤癌的发生。
2.7 结缔组织疾病。
2.7.1 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus SLE）。SLE是一种免疫功能异常的多器官受累自身免疫性疾病病，狼疮性肾炎（LN）的发生对远期预后及治疗效果有重要的影响。研究表明在系统性红斑狼疮中检测到TGF-β1与SLE的病情活动呈负相关，使活动期SLE患者自身反应性T、B淋巴细胞过度激活进而使机体免疫系统的受抑制作用减弱。
目前发现TGF-β1与各种组织及器官的纤维化密切相关，LN的晚期，尿TGF-β1水平随着肾脏纤维化程度的加重而增加。因此，LN病人尿液中TGF-β1可能与肾脏纤维化程度呈正相关。因而阻断和逆转肾纤维化进程有助于改善LN病情。 2.7.2 皮肌炎（dermatomyositis，DM）。皮肌炎是一组由免疫介导的自身免疫性疾病，近年来发现受累皮肤和肌内膜及其血管周围存大量活化的CD4细胞浸润[6]。吴蔚等[7]发现皮肌炎患者外周血CD4+T细胞TGF-β1 mRNA的表达增加，与患者血清CK检测结果较正常值升高且呈正相关，推测对TGF-β1的检测可反映患者病情。要进一步探索TGF-β1在皮肌炎发病中的具体机制仍需大量的临床和实验室的研究。
2.7.3 系统性硬皮病（Systemic Sclerosis，SSc）。SSc是一种以皮肤及各系统胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病。硬皮病患者皮肤中TGF-β主要来源于真皮组织内的成纤维细胞，在炎症早期成纤维细胞可以释放细胞因子和炎症介质，刺激成纤维细胞产生更多的TGF-β进而可合成更多胶原参与硬皮病纤维化形成。
2.8 肿瘤。
2.8.1 血管瘤（Hemotoma）。血管瘤是皮肤科常见的疾病，余方等[8]认为TGF-β通过影响血管瘤内皮细胞的增殖和血管生成在血管瘤的形成中发挥重要作用。Mandriota等证明TGF-β是血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体在血管形成中是内皮细胞上的一个主要信号转导调节因子。由此可推测在血管瘤形成过程中TGF-β起着重要的作用。
2.8.2 脂溢性角化病（Seborrheic keratosis，SK）基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC）。SK、BCC及SCC常好发于老年人或曝光部位皮肤，研究表明[9，10]，TGF-β信号转导途径在上皮肿瘤发生和发展等方面具有重要作用，TGFβRI和TGFβRII在mRNA和蛋白水平的表达均显著下调、受体活化Smad表达下调及其磷酸化形式的蛋白量的减少。其发病涉及皮肤老化和紫外线损伤作用较为明确，注意防晒不仅可以减缓皮肤老化对预防皮肤肿瘤的发生也有一定的作用。
综上所述，TGF-β在相关皮肤病中存在多种功能的表达，作为一类具有广泛生物学效应的分子，TGF-β越来越收到关注。TGF-β的检测对疾病的早期诊断和治疗有重要价值，随着对TGF-β与各种皮肤病关系的不断深入研究，对于各种皮肤病的早期诊断与治疗会有更广阔的应用前景。
参考文献
[1] Chen W，Wahl SM.TGF-beta ：receptors，signaling pathways and auto-immunity[J].Curr Dir Autoimmun，2002，5：62-91
[2] Verrecchia F，Mauviel A.Transfor ming growth factor-beta signaling through the Smad pathway ：role in extracellular matrix gene expression and regulation.[ J].J Invest Der matol，2002，118（2）：211- 215
[3] Huber S，Schramm C，Lehr HA，et al.cutting edge：TGF-beta signling is requireel for the in invo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+ CD25+T cells.J Immunol，2004，173：6536-6531
[4] Boorn JG，Konijnenberg D，Dellemijn TA，et al.Autoimmune destruction of skin melanocytes by perilesional T cells from vitiligo patients[J].JInvest Dermatol，2009，129：2220-2232
[5] LEASK A，ABRAHAM D J.TGF- beta signaling and the fibrot ic response[J].FASEB J，2004，18（3）：816- 827
[6] CaproniM，Torch ia D，Cardinali C，et al Infiltrating cells，related cytokines and chemokine receptors inlesional skin of patients with dermatomyositis [J].B r J Dermatol，2004，151（4）：784- 791
[7] 吴蔚，等.皮肌炎患者外周血 CD4+T细胞中 TGF-β1mRNA 表达及意义，江苏大学学报[J] 2008，8（3）：255-257
[8] 余方，张端莲，陕声国，等.人皮肤血管瘤组织中 TGF 1 Cyclin D1的表达及相关性分析[J].武汉大学学报（医学版），2005，26（3）：280-283
[9] 李颖，何威，何云志，等.脂溢性角化病皮损区 Sm urf 1和Sm urf 2表達增强 [ J].第三军医大学学报，2007，29（10）：911-914
[10] 杨扬，何威，等脂溢性角化病皮损区受体活化 Smad的变化[J].第三军医大学学报，2007，29（23）：2219-2223
关键词：TGF-β TGF-β1 皮肤病
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.06.025
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）06-0022-01
1 TGF-β的生物学特性及功能
TGF-β是一种具有多种复杂而丰富生物学功能的细胞因子，其来源的细胞有巨噬细胞、CD8+T细胞、成纤维细胞、纤维母细胞等免疫及非免疫细胞，主要有参与细胞生长、组织修复、免疫及炎症反应、肿瘤发生和转移。TGF-β是一种具有激素样活性的多肽，在其信号转导过程中能够抑制角质形成细胞的生长，促进成纤维细胞增生促进组织的修复[2]，合成过量I、III型胶原导致瘢痕形成，能抑制正常人黑素细胞的增殖和DNA的合成。TGF-β在哺乳动物中发现3个亚型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1是重要的亚型。TGF-β在多种组织和器官都可以有异常表达，可以通过检测TGF-β及相关受体表达水平对相关疾病进行早期诊断，监测疾病的发生和发展，为研究及探寻更为有效的治疗方法提供新的思路。
2 皮肤科相关疾病
2.1 病毒感染性疾病。
2.1.1 尖锐湿疣（Condyloma acuminatum，CA）。尖锐湿疣（CA）是人乳头瘤病毒感染皮肤粘膜所致的性传播疾病。尚进等对CA的皮损免疫组化研究发现TGF-β表达显著高于正常皮肤，使其不能有效抑制角质形成细胞的过度增殖，最终导致CA形成。可推测，TGF-β信号通路的异常是CA形成的原因之一。
2.1.2 复发性生殖器疱疹（Recoverent general herpis，RNH）。单纯疱疹病毒感染可诱导机体中CD4+T、CD25+Treg细胞活化、增殖，高表达负性共刺激分子，TGF-β是维系CD4+T、CD25+T细胞数量和功能的重要因子[3]；它还能诱导表达FoxP3使外周CD4+、CD25初始T细胞转变成CD4+CD25+Treg细胞。此种变化对RNH的发生和发展有重要的影响。
2.2 色素性疾病。白癜风（Vilitigo）是一种以色素脱失为特征性的皮肤病，多项研究表明自身免疫异常与白癜风的发病密切相关[4]。TGF-β作为一种免疫调节剂在维持机体免疫平衡中起着重要作用。研究表明，TGF-β能明显抑制黑素细胞及DNA的合成，减少黑素的产生，抑制黑素细胞的增殖并引起黑素细胞的凋亡。推测在白癜风的发病机制中TGF-β在其自身免疫方面有重要影响。
2.3 斑秃（alopecia areata，AA）。斑秃（AA）是一种累及头皮部分或全部脱落为特征的炎症性疾病。多位学者研究发现与正常者相比斑秃患者血清TGF-β的表达明显增加且与病情严重程度及斑秃面积呈正相关。TGF-β复杂的信号传导通路的研究对斑秃的发病机制和的治疗方法提供了一条新的思路。
2.4 红斑、丘疹性疾病。银屑病（Psriasis）是一种病因不明的炎症和以表皮角质形成细胞（KC）过度增生为特征的慢性炎症性皮肤病。多项研究结果显示：多种细胞因子可以促使KC的增生，但TGF-β不仅对KC的增殖具有抑制作用并能抑制多形性白细胞的外渗。银屑病皮损中基底层TGF-β经免疫组化显示其表达下调或缺乏，使表皮内KC的增殖失去抑制，与银屑病表皮内KC显著增生、表皮增厚的病理表现相吻合。TGF-β在银屑病的发生及发展中发挥重要作用，但其中涉及的信号转道通路尚不清楚，有待进一步的探索和研究。
2.5 损伤修复、增生性瘢痕与瘢痕疙瘩。皮肤创伤愈合过程中，TGF-β局部浓度增加可激活巨噬细胞，进而提高TGF-β的mRNA的表达，促使成纤维细胞发生趋化性转移、增生及合成细胞外基质[5]进而在组织修复及瘢痕的产生发挥着中重要作用。故如何在早期阶段减少和控制炎症反应进而减少TGF-β的产生，成为有效的减少及控制病理性瘢痕的形成的重要研究方向。
2.6 光老化。长期大量的紫外线照射皮肤后可使皮肤粗糙、色素沉着、弹性下降，甚至恶性肿瘤。姚露等发现TGF-β1对UVA所导致的人工皮肤光损伤炎症因子IL-l、IL-6、TNF-α的产生是具有一定抑制作用。老年组皮肤组织中TGF-β1比幼年组表达量增多，曝光部位皮肤癌发生率增高，推测可能与紫外线照射累积后使TGF-β1的表达升高，进而导致各种皮肤癌的发生。
2.7 结缔组织疾病。
2.7.1 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus SLE）。SLE是一种免疫功能异常的多器官受累自身免疫性疾病病，狼疮性肾炎（LN）的发生对远期预后及治疗效果有重要的影响。研究表明在系统性红斑狼疮中检测到TGF-β1与SLE的病情活动呈负相关，使活动期SLE患者自身反应性T、B淋巴细胞过度激活进而使机体免疫系统的受抑制作用减弱。
目前发现TGF-β1与各种组织及器官的纤维化密切相关，LN的晚期，尿TGF-β1水平随着肾脏纤维化程度的加重而增加。因此，LN病人尿液中TGF-β1可能与肾脏纤维化程度呈正相关。因而阻断和逆转肾纤维化进程有助于改善LN病情。 2.7.2 皮肌炎（dermatomyositis，DM）。皮肌炎是一组由免疫介导的自身免疫性疾病，近年来发现受累皮肤和肌内膜及其血管周围存大量活化的CD4细胞浸润[6]。吴蔚等[7]发现皮肌炎患者外周血CD4+T细胞TGF-β1 mRNA的表达增加，与患者血清CK检测结果较正常值升高且呈正相关，推测对TGF-β1的检测可反映患者病情。要进一步探索TGF-β1在皮肌炎发病中的具体机制仍需大量的临床和实验室的研究。
2.7.3 系统性硬皮病（Systemic Sclerosis，SSc）。SSc是一种以皮肤及各系统胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病。硬皮病患者皮肤中TGF-β主要来源于真皮组织内的成纤维细胞，在炎症早期成纤维细胞可以释放细胞因子和炎症介质，刺激成纤维细胞产生更多的TGF-β进而可合成更多胶原参与硬皮病纤维化形成。
2.8 肿瘤。
2.8.1 血管瘤（Hemotoma）。血管瘤是皮肤科常见的疾病，余方等[8]认为TGF-β通过影响血管瘤内皮细胞的增殖和血管生成在血管瘤的形成中发挥重要作用。Mandriota等证明TGF-β是血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体在血管形成中是内皮细胞上的一个主要信号转导调节因子。由此可推测在血管瘤形成过程中TGF-β起着重要的作用。
2.8.2 脂溢性角化病（Seborrheic keratosis，SK）基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC）。SK、BCC及SCC常好发于老年人或曝光部位皮肤，研究表明[9，10]，TGF-β信号转导途径在上皮肿瘤发生和发展等方面具有重要作用，TGFβRI和TGFβRII在mRNA和蛋白水平的表达均显著下调、受体活化Smad表达下调及其磷酸化形式的蛋白量的减少。其发病涉及皮肤老化和紫外线损伤作用较为明确，注意防晒不仅可以减缓皮肤老化对预防皮肤肿瘤的发生也有一定的作用。
综上所述，TGF-β在相关皮肤病中存在多种功能的表达，作为一类具有广泛生物学效应的分子，TGF-β越来越收到关注。TGF-β的检测对疾病的早期诊断和治疗有重要价值，随着对TGF-β与各种皮肤病关系的不断深入研究，对于各种皮肤病的早期诊断与治疗会有更广阔的应用前景。
参考文献
[1] Chen W，Wahl SM.TGF-beta ：receptors，signaling pathways and auto-immunity[J].Curr Dir Autoimmun，2002，5：62-91
[2] Verrecchia F，Mauviel A.Transfor ming growth factor-beta signaling through the Smad pathway ：role in extracellular matrix gene expression and regulation.[ J].J Invest Der matol，2002，118（2）：211- 215
[3] Huber S，Schramm C，Lehr HA，et al.cutting edge：TGF-beta signling is requireel for the in invo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+ CD25+T cells.J Immunol，2004，173：6536-6531
[4] Boorn JG，Konijnenberg D，Dellemijn TA，et al.Autoimmune destruction of skin melanocytes by perilesional T cells from vitiligo patients[J].JInvest Dermatol，2009，129：2220-2232
[5] LEASK A，ABRAHAM D J.TGF- beta signaling and the fibrot ic response[J].FASEB J，2004，18（3）：816- 827
[6] CaproniM，Torch ia D，Cardinali C，et al Infiltrating cells，related cytokines and chemokine receptors inlesional skin of patients with dermatomyositis [J].B r J Dermatol，2004，151（4）：784- 791
[7] 吴蔚，等.皮肌炎患者外周血 CD4+T细胞中 TGF-β1mRNA 表达及意义，江苏大学学报[J] 2008，8（3）：255-257
[8] 余方，张端莲，陕声国，等.人皮肤血管瘤组织中 TGF 1 Cyclin D1的表达及相关性分析[J].武汉大学学报（医学版），2005，26（3）：280-283
[9] 李颖，何威，何云志，等.脂溢性角化病皮损区 Sm urf 1和Sm urf 2表達增强 [ J].第三军医大学学报，2007，29（10）：911-914
[10] 杨扬，何威，等脂溢性角化病皮损区受体活化 Smad的变化[J].第三军医大学学报，2007，29（23）：2219-2223