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[摘要] 目的 采用Meta分析系统评价喜炎平注射液联合干扰素治疗小儿手足口病的临床疗效。 方法 通过检索CNKI、WANFANG DATA、VIP、CBM disc及Pubmed数据库，收集喜炎平注射液联合干扰素治疗小儿手足口病的随机对照试验，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入文献8篇，患者累计926例。Meta分析结果显示，喜炎平注射液联合干扰素可显著降低HFMD患兒的退热时间及疱疹消退时间，从而显著提高两药对HFMD患儿的总有效率。 结论 喜炎平注射液联合干扰素治疗小儿手足口病疗效确切。
[关键词] 喜炎平；干扰素；利巴韦林；小儿；手足口病；Meta分析
[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）02-0045-05
Meta-analysis of the therapeutic effect of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease
XU Chang1 WU Tingxi1 LIAO Yin1 SONG Jing1 HUANG Feng2 ZHAO Kuijun1
1.Department of Pharmaceutical， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China； 2.Department of Wounds， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine（TCM） Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China
[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease by Meta analysis system. Methods Randomized controlled trials of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease was collected by searching CNKI， WANFANG DATA， VIP， CBM disc and Pubmed databases. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 8 pieces of literature were included， with a total of 926 patients. Meta-analysis showed that Xiyanping injection combined with interferon were able to significantly reduce the time of fever abatement and herpes subsided time in HFMD children， thereby significantly improving the total effective rate of the two drugs on HFMD children. Conclusion Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease has an exact curative effect.
[Key words] Xiyanping； Interferon； Ribavirin； Pediatric； Hand-foot-mouth disease； Meta analysis
手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是一种多发于小儿的急性病毒性传染病[1]，致病病毒为小RNA病毒科肠道病毒属，其中包括肠道病毒71型（EV71），柯萨奇病毒A 组（Cox A）的2、4、5、7、9、10、16型，柯萨奇病毒B组（Cox B）的1、2、3、4、5 型，埃可病毒（ECHO）等[2]，其中以EV71及Cox-A16最为常见[3]。至目前为止，尚无HFMD疫苗，且无特异性治疗方案，临床仅根据症状进行对症治疗[4]。因此，探索防治HFMD的特异性药物及治疗方案是目前迫在眉睫的工作。
喜炎平注射液主要有效成分为穿心莲内酯磺化物，功能为止咳止痢及清热解毒，现临床用其治疗细菌性痢疾、扁桃体炎及支气管炎等[5]。本药自上市至今30余年以来，因其广泛的抗炎作用及显著的退热效果，在临床（尤其儿科）得到了广泛的应用[6]。近年来，我国医疗工作者尝试将喜炎平注射液与干扰素联合应用治疗小儿手足口病，并取得了较佳的治疗效果。为客观评价喜炎平注射液联合干扰素在治疗HFMD方面的疗效，本研究收集近10年内喜炎平注射液联合干扰素治疗HFMD方面的所有文献，对符合纳入标准的临床文献进行Meta分析，拟通过循证医学的手段对喜炎平注射液联合干扰素治疗HFMD的有效性进行评估，从而为小儿手足口病的治疗方案及治疗药物提供新的思路。 1 资料与方法
1.1 检索策略
中文数据库以“喜炎平”、“干扰素”、“手足口病”为检索词，检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WANFANG DATA）、维普网（VIP）及中国生物医学文献数据库（CBM disc）；英文数据库以“Xiyanping”、“interferon”、“ Hand，foot and mouth disease”为检索词，检索Pubmed，以上数据库的检索时间均为建库至2016年10月。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 现已发表的喜炎平注射液联合干扰素治疗手足口病（HFMD）的随机对照试验，不限文种、研究年限及研究地域。
1.2.2 研究对象 诊断为HFMD的患者，不限性别、不限年龄、不限种族、不限地域、不限感染病毒亚型及病程。
1.2.3 治疗措施 观察组为喜炎平注射液联合干扰素进行治疗，对照组为仅使用利巴韦林进行抗病毒治疗，治疗周期不低于5 d。
1.2.4 评价指标 评价治疗需包括总有效人数（总有效人数=总人数-无效人数）、退热时间及疱疹消退时间。
1.3排除标准
①无法获取全文的文献；②观察类研究；③未公开发表的研究；④综述、病例报告、文摘、经验总结类文献；⑤样本量小于10的研究；⑥细胞或动物等基础医学研究；⑦数据经重复报道的文献。
1.4 统计学方法
按照“随机对照试验的Meta分析规范报告（QUO ROM）[7]”的要求，采用由Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.3对纳入的文献进行分析。所有文献均以总有效人数、退热时间、疱疹消退时间及样本量作为分析数据，各效应量以95%置信区间（95%CI）表示。采用Chi2作为检验各研究之间异质性的方法，若各纳入文献间I2≤50%，P≥0.1，说明各研究间无异质性，则采用固定效应模型进行分析；若各研究间I2>50%，P<0.1，说明各研究间存在异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，并分析异质性的来源。最终的分析结果以森林图表示，发表偏倚结果以倒漏斗图表示。P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为差异具有高度统计学意义。
2 结果
2.1 纳入文献的一般情况
初始检索各数据库，相关文献总计92篇。通过阅读摘要筛除综述、观察类研究、重复题录、病例报告、文摘、经验总结与基础研究总计71篇，下载全文总计21篇。通过阅读全文筛除实验对照与本文不符、实验数据不完整、非RCT研究、结局指标与本文不符等文献13篇，最终纳入文献8篇，其中最小样本量72例，最大样本量226例，共计926例。文献的基本特征见表1、筛选流程见图1。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 总有效人数的Meta分析结果 I2=0%（<50%），P=0.98（>0.1），说明各研究间无异质性，故选用固定效应模型进行分析。由图2可见，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗的HFMD患者的总有效人数显著高于仅采用利巴韦林进行治疗的HFMD患者[RR=1.28， 95%CI（1.21，1.36），P<0.00001]。
2.2.2 退热时间的Meta分析结果 I2=97%（>50%），P<0.00001（<0.1），说明各研究间存在异质性，故选用随机效应模型进行合并分析。由图3可见，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗的HFMD患者的退热时间显著低于仅采用利巴韦林进行治疗的HFMD患者 [WMD=-1.43，95%CI（-1.93，-0.93），P<0.00001]。
2.2.3 疱疹消退时间的Meta分析结果 I2=86%（>50%），P<0.00001（<0.1），说明各研究间存在异质性，故选用随机效应模型进行合并分析。由图4可见，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗的HFMD患者的疱疹消退时间显著低于仅采用利巴韦林进行治疗的HFMD患者 [WMD=-1.94，95%CI（-2.32，-1.55），P<0.00001]。
2.2.4 发表偏倚分析 如图5A所示，总有效人数的倒漏斗图以研究的相对危险度（risk ratio，RR）为横坐标，以标准误为纵坐标，各纳入文献以圆点表示。由图可见，各点均在2条95%CI边线内，且聚集在中轴线附近对称分布，这表明各纳入文献间不存在显著的发表偏倚。
如图5B、5C所示，退热时间及疱疹消退时间的倒漏斗图均以研究的均值差（mean difference，MD）为横坐标，以标准误为纵坐标，各纳入文献以圆点表示。由图可见，由于均选用随机效应模型进行合并分析，故倒漏斗图中无2条95%CI边线，各点均在中轴线两侧，但分布不均匀，这表明在退热时间及疱疹消退时间方面，各纳入文献间存在发表偏倚。
3讨论
3.1 Meta分析在手足口病研究中的必要性
Meta分析是对具有相同研究目的、研究方法、研究对象且又相互独立的各个研究进行系统评价的一种统计学方法[7，16，17]。目前，HFMD的感染率较高，且其发病机制、治疗药物及治疗方案均不明确，因此与HFMD相关的研究已成为儿科学及传染病学等领域的研究难点与热点。而我国的医疗工作者根据中医药理论的独特优势，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗HFMD，从而获得了大量的临床数据[8-15]，对这些数据进行Meta分析，不仅能够减小各文献的的偶然性与片面性，还可以对喜炎平注射液聯合干扰素治疗HFMD的真实性、有效性及可靠性做出科学的评价。
3.2 异质性产生原因分析
本研究对退热时间及疱疹消退时间的Meta分析结果显示，各纳入文献间存在异质性。通过对各研究的全文分析，推测导致统计学异质性的原因有以下几点：①各纳入文献的患儿年龄及男女比例不同；②各研究的HFMD的病程不同；③各研究的治疗时间具有一定的差别；④各研究选用干扰素及利巴韦林的厂家、剂量及给药方式具有一定的差别。 3.3 喜炎平注射液联合干扰素治疗手足口病的临床疗效
HFMD多发于5岁及以下儿童，其主要的临床表现为患儿手、足、口腔及周边部位出现大量疱疹或（和）斑丘疹[18]，并伴有发热及呼吸道感染等症状[19]。重症患者可出现肺水肿、脑脊髓炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎等严重并发症甚至死亡，其多由EV71感染所致[20]。该病自1957年于新西兰首次报道后[21]，曾多次在全球各国爆发肆虐。我国上海于1981年报道了境内首例HFMD，随后各省市陆续出现HFMD散发病例，自2007年始，每年均会出现HFMD季节性爆发流行，2008年安徽阜阳地区发生严重的HFMD疫情，3月1日～5月9日共出现HFMD患儿6049例，其中病死22例（0.36%）[22]。据中国疾病控制中心官方网站的统计数据显示，近几年我国HFMD的发病人数为：2009年1 155 525例、2010年1 774 669例、2011年1 619 706例，死亡率为0.03%～0.05%。由此可见，手足口病作为一种全球高发传染性疾病，已严重影响到我国婴幼儿的健康成长，给公民家庭及医疗机构造成了巨大的经济损失及精神压力[16]。
而由本文结果可知，HFMD患儿在喜炎平注射液联合干扰素治疗5 d及以上时，其总有效人数显著高于仅采用利巴韦林治疗的HFMD患儿（P<0.01）；且其退热时间及疱疹消退时间均显著低于仅采用利巴韦林治疗的HFMD患儿（P<0.01）。上述结果表明，喜炎平注射液联合干扰素可显著降低HFMD患儿的退热时间及疱疹消退时间，从而显著提高两药对HFMD患儿的总有效人数。
诚然，本文仅肯定了喜炎平注射液联合干扰素在治疗手足口病方面的疗效，但并未对两药联用后的作用机制进行研究。今后，本单位将重点研究喜炎平注射液治疗HFMD的分子机制及化学基础，为HFMD的治疗药物及治疗方案提供新的思路与理念。
[参考文献]
[1] Yu SC，Hao YT，Zhang J，et al. Using interrupted time series design to analyze changes in hand，foot，and mouth disease incidence during the declining incidence periods of 2008-2010 in China[J]. Biomedical and Environmental Sciences，2012，25（6）：645-652.
[2] De W，Changwen K，Wei L，et al. A large outbreak of hand，foot，and mouth disease caused by EV71 and CAV16 in Guangdong，China，2009[J]. Archives of Virology，2011， 156（9）：945-953.
[3] Jiang B，Zhang J，You X，et al. Diagnosis of hand， foot，and mouth disease caused by EV71 and other enteroviruses by a one-step，single tube，duplex RT-PCR[J]. Journal of Medical Virology，2012，84（18）：1803-1808.
[4] Li T，Yang Z，Liu X，et al. Hand-foot-and-mouth disease epidemiological status and relationship with meteorological variables in Guangzhou，southern China，2008-2012[J]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo，2014，56（6）：533-539.
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（收稿日期：2016-11-08）
[关键词] 喜炎平；干扰素；利巴韦林；小儿；手足口病；Meta分析
[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）02-0045-05
Meta-analysis of the therapeutic effect of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease
XU Chang1 WU Tingxi1 LIAO Yin1 SONG Jing1 HUANG Feng2 ZHAO Kuijun1
1.Department of Pharmaceutical， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China； 2.Department of Wounds， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine（TCM） Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China
[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease by Meta analysis system. Methods Randomized controlled trials of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease was collected by searching CNKI， WANFANG DATA， VIP， CBM disc and Pubmed databases. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 8 pieces of literature were included， with a total of 926 patients. Meta-analysis showed that Xiyanping injection combined with interferon were able to significantly reduce the time of fever abatement and herpes subsided time in HFMD children， thereby significantly improving the total effective rate of the two drugs on HFMD children. Conclusion Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease has an exact curative effect.
[Key words] Xiyanping； Interferon； Ribavirin； Pediatric； Hand-foot-mouth disease； Meta analysis
手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是一种多发于小儿的急性病毒性传染病[1]，致病病毒为小RNA病毒科肠道病毒属，其中包括肠道病毒71型（EV71），柯萨奇病毒A 组（Cox A）的2、4、5、7、9、10、16型，柯萨奇病毒B组（Cox B）的1、2、3、4、5 型，埃可病毒（ECHO）等[2]，其中以EV71及Cox-A16最为常见[3]。至目前为止，尚无HFMD疫苗，且无特异性治疗方案，临床仅根据症状进行对症治疗[4]。因此，探索防治HFMD的特异性药物及治疗方案是目前迫在眉睫的工作。
喜炎平注射液主要有效成分为穿心莲内酯磺化物，功能为止咳止痢及清热解毒，现临床用其治疗细菌性痢疾、扁桃体炎及支气管炎等[5]。本药自上市至今30余年以来，因其广泛的抗炎作用及显著的退热效果，在临床（尤其儿科）得到了广泛的应用[6]。近年来，我国医疗工作者尝试将喜炎平注射液与干扰素联合应用治疗小儿手足口病，并取得了较佳的治疗效果。为客观评价喜炎平注射液联合干扰素在治疗HFMD方面的疗效，本研究收集近10年内喜炎平注射液联合干扰素治疗HFMD方面的所有文献，对符合纳入标准的临床文献进行Meta分析，拟通过循证医学的手段对喜炎平注射液联合干扰素治疗HFMD的有效性进行评估，从而为小儿手足口病的治疗方案及治疗药物提供新的思路。 1 资料与方法
1.1 检索策略
中文数据库以“喜炎平”、“干扰素”、“手足口病”为检索词，检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WANFANG DATA）、维普网（VIP）及中国生物医学文献数据库（CBM disc）；英文数据库以“Xiyanping”、“interferon”、“ Hand，foot and mouth disease”为检索词，检索Pubmed，以上数据库的检索时间均为建库至2016年10月。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 现已发表的喜炎平注射液联合干扰素治疗手足口病（HFMD）的随机对照试验，不限文种、研究年限及研究地域。
1.2.2 研究对象 诊断为HFMD的患者，不限性别、不限年龄、不限种族、不限地域、不限感染病毒亚型及病程。
1.2.3 治疗措施 观察组为喜炎平注射液联合干扰素进行治疗，对照组为仅使用利巴韦林进行抗病毒治疗，治疗周期不低于5 d。
1.2.4 评价指标 评价治疗需包括总有效人数（总有效人数=总人数-无效人数）、退热时间及疱疹消退时间。
1.3排除标准
①无法获取全文的文献；②观察类研究；③未公开发表的研究；④综述、病例报告、文摘、经验总结类文献；⑤样本量小于10的研究；⑥细胞或动物等基础医学研究；⑦数据经重复报道的文献。
1.4 统计学方法
按照“随机对照试验的Meta分析规范报告（QUO ROM）[7]”的要求，采用由Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.3对纳入的文献进行分析。所有文献均以总有效人数、退热时间、疱疹消退时间及样本量作为分析数据，各效应量以95%置信区间（95%CI）表示。采用Chi2作为检验各研究之间异质性的方法，若各纳入文献间I2≤50%，P≥0.1，说明各研究间无异质性，则采用固定效应模型进行分析；若各研究间I2>50%，P<0.1，说明各研究间存在异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，并分析异质性的来源。最终的分析结果以森林图表示，发表偏倚结果以倒漏斗图表示。P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为差异具有高度统计学意义。
2 结果
2.1 纳入文献的一般情况
初始检索各数据库，相关文献总计92篇。通过阅读摘要筛除综述、观察类研究、重复题录、病例报告、文摘、经验总结与基础研究总计71篇，下载全文总计21篇。通过阅读全文筛除实验对照与本文不符、实验数据不完整、非RCT研究、结局指标与本文不符等文献13篇，最终纳入文献8篇，其中最小样本量72例，最大样本量226例，共计926例。文献的基本特征见表1、筛选流程见图1。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 总有效人数的Meta分析结果 I2=0%（<50%），P=0.98（>0.1），说明各研究间无异质性，故选用固定效应模型进行分析。由图2可见，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗的HFMD患者的总有效人数显著高于仅采用利巴韦林进行治疗的HFMD患者[RR=1.28， 95%CI（1.21，1.36），P<0.00001]。
2.2.2 退热时间的Meta分析结果 I2=97%（>50%），P<0.00001（<0.1），说明各研究间存在异质性，故选用随机效应模型进行合并分析。由图3可见，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗的HFMD患者的退热时间显著低于仅采用利巴韦林进行治疗的HFMD患者 [WMD=-1.43，95%CI（-1.93，-0.93），P<0.00001]。
2.2.3 疱疹消退时间的Meta分析结果 I2=86%（>50%），P<0.00001（<0.1），说明各研究间存在异质性，故选用随机效应模型进行合并分析。由图4可见，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗的HFMD患者的疱疹消退时间显著低于仅采用利巴韦林进行治疗的HFMD患者 [WMD=-1.94，95%CI（-2.32，-1.55），P<0.00001]。
2.2.4 发表偏倚分析 如图5A所示，总有效人数的倒漏斗图以研究的相对危险度（risk ratio，RR）为横坐标，以标准误为纵坐标，各纳入文献以圆点表示。由图可见，各点均在2条95%CI边线内，且聚集在中轴线附近对称分布，这表明各纳入文献间不存在显著的发表偏倚。
如图5B、5C所示，退热时间及疱疹消退时间的倒漏斗图均以研究的均值差（mean difference，MD）为横坐标，以标准误为纵坐标，各纳入文献以圆点表示。由图可见，由于均选用随机效应模型进行合并分析，故倒漏斗图中无2条95%CI边线，各点均在中轴线两侧，但分布不均匀，这表明在退热时间及疱疹消退时间方面，各纳入文献间存在发表偏倚。
3讨论
3.1 Meta分析在手足口病研究中的必要性
Meta分析是对具有相同研究目的、研究方法、研究对象且又相互独立的各个研究进行系统评价的一种统计学方法[7，16，17]。目前，HFMD的感染率较高，且其发病机制、治疗药物及治疗方案均不明确，因此与HFMD相关的研究已成为儿科学及传染病学等领域的研究难点与热点。而我国的医疗工作者根据中医药理论的独特优势，采用喜炎平注射液与干扰素联合治疗HFMD，从而获得了大量的临床数据[8-15]，对这些数据进行Meta分析，不仅能够减小各文献的的偶然性与片面性，还可以对喜炎平注射液聯合干扰素治疗HFMD的真实性、有效性及可靠性做出科学的评价。
3.2 异质性产生原因分析
本研究对退热时间及疱疹消退时间的Meta分析结果显示，各纳入文献间存在异质性。通过对各研究的全文分析，推测导致统计学异质性的原因有以下几点：①各纳入文献的患儿年龄及男女比例不同；②各研究的HFMD的病程不同；③各研究的治疗时间具有一定的差别；④各研究选用干扰素及利巴韦林的厂家、剂量及给药方式具有一定的差别。 3.3 喜炎平注射液联合干扰素治疗手足口病的临床疗效
HFMD多发于5岁及以下儿童，其主要的临床表现为患儿手、足、口腔及周边部位出现大量疱疹或（和）斑丘疹[18]，并伴有发热及呼吸道感染等症状[19]。重症患者可出现肺水肿、脑脊髓炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎等严重并发症甚至死亡，其多由EV71感染所致[20]。该病自1957年于新西兰首次报道后[21]，曾多次在全球各国爆发肆虐。我国上海于1981年报道了境内首例HFMD，随后各省市陆续出现HFMD散发病例，自2007年始，每年均会出现HFMD季节性爆发流行，2008年安徽阜阳地区发生严重的HFMD疫情，3月1日～5月9日共出现HFMD患儿6049例，其中病死22例（0.36%）[22]。据中国疾病控制中心官方网站的统计数据显示，近几年我国HFMD的发病人数为：2009年1 155 525例、2010年1 774 669例、2011年1 619 706例，死亡率为0.03%～0.05%。由此可见，手足口病作为一种全球高发传染性疾病，已严重影响到我国婴幼儿的健康成长，给公民家庭及医疗机构造成了巨大的经济损失及精神压力[16]。
而由本文结果可知，HFMD患儿在喜炎平注射液联合干扰素治疗5 d及以上时，其总有效人数显著高于仅采用利巴韦林治疗的HFMD患儿（P<0.01）；且其退热时间及疱疹消退时间均显著低于仅采用利巴韦林治疗的HFMD患儿（P<0.01）。上述结果表明，喜炎平注射液联合干扰素可显著降低HFMD患儿的退热时间及疱疹消退时间，从而显著提高两药对HFMD患儿的总有效人数。
诚然，本文仅肯定了喜炎平注射液联合干扰素在治疗手足口病方面的疗效，但并未对两药联用后的作用机制进行研究。今后，本单位将重点研究喜炎平注射液治疗HFMD的分子机制及化学基础，为HFMD的治疗药物及治疗方案提供新的思路与理念。
[参考文献]
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（收稿日期：2016-11-08）