【摘 要】
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背景与目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）获得性耐药和原发性耐药至今仍是临床治疗晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的瓶颈。STE029是一种同时具有羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylg
【机 构】
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肺癌中心/肺癌研究所，四川大学华西医院
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（No.2016YFE0103400）资助～～；
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背景与目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）获得性耐药和原发性耐药至今仍是临床治疗晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）的瓶颈。STE029是一种同时具有羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA reductase, HMGCR）抑制剂抗肿瘤作用和肿瘤特异性细胞膜靶向功能的新型抗肿瘤药物。本研究旨在探讨STE029逆转肺腺癌EGFR-TKI的耐药机制。方法 STE029、吉非替尼单药及联合用药分别处理PC9、PC9/BB4、A549细胞，检测各细胞株的活性变化、细胞增殖、细胞凋亡，鉴定EGFR/PI3K/Akt信号通路、细胞周期及凋亡相关蛋白的表达；同时观察STE029、吉非替尼单药及联合用药对PC9、PC9/BB4裸鼠皮下移植瘤生长的影响。结果 （1）PC9细胞为EGFR突变的敏感细胞，PC9/BB4细胞为EGFR突变的获得性耐药细胞，A549细胞为非EGFR突变的耐药细胞；（2）STE029联合吉非替尼作用于PC9、PC9/BB4、A549细胞后，吉非替尼的半数抑制浓度（50%inhibitory concentration,IC50）值较对照组均显著降低（P＜0.05）；（3）STE029联合吉非替尼可抑制PC9、PC9/BB4细胞的增殖（P＜0.001），诱导A549细胞凋亡增加（P＜0.01）；（4）在PC9、PC9/BB4细胞中，联合用药组较单药组p-EGFR、p-Akt的表达明显下调（P＜0.000,1）,GSK-3β表达升高（P＜0.001），其下游p-Cyclin D1及Cyclin D1表达明显降低（P＜0.001）,cleaved caspase-8、caspase-8、cleaved caspase-9、caspase-9的表达在各给药组间未见明显差异（P＞0.05）；在A549细胞中，联合用药组p-Akt表达明显下调（P＜0.001）,cleaved caspase-8、cleaved caspase-9表达均升高（P＜0.001），而GSK-3β、p-Cyclin D1、Cyclin D1、caspase-8、caspase-9的蛋白表达在各给药组间则无明显差异（P＞0.05）；（5）裸鼠体内，联合用药组PC9皮下移植瘤的生长明显受到抑制，差异有明显统计学意义（P＜0.01）；联合用药组PC9/BB4皮下移植瘤的生长速率亦明显降低（P＜0.05）。结论 STE029可在体内外明显增加非EGFR-T790M突变耐药的人肺腺癌细胞对吉非替尼的敏感性，其机制可能与STE029通过EGFR/PI3K/Akt信号通路调节GSK-3β、Cyclin D1的表达、阻滞细胞增殖、诱导细胞凋亡有关。
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