【摘 要】
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目的 探讨小檗碱（BBR）对肝细胞癌的作用及其机制。方法 采用CCK8实验、克隆形成实验探究无糖环境下BBR对正常人肝细胞MIHA和人肝癌细胞Hep3B、HepG2细胞活性及克隆形成的影响；SYTOX 荧光染色检测细胞死亡情况；流式细胞术检测BBR孵育后肝癌细胞活性氧（ROS）水平的变化；Western blotting检测BBR孵育后Nrf2及其相关蛋白的变化；将蛋白酶体抑制剂MG132及蛋白合
【基金项目】
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国家重点研发计划（2016YFC0905902）； 陕西省院士工作站（陕科协﹝2018﹞函字5号）； 西京医院学科助推计划（XJZT21CM34）；
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目的 探讨小檗碱（BBR）对肝细胞癌的作用及其机制。方法 采用CCK8实验、克隆形成实验探究无糖环境下BBR对正常人肝细胞MIHA和人肝癌细胞Hep3B、HepG2细胞活性及克隆形成的影响；SYTOX 荧光染色检测细胞死亡情况；流式细胞术检测BBR孵育后肝癌细胞活性氧（ROS）水平的变化；Western blotting检测BBR孵育后Nrf2及其相关蛋白的变化；将蛋白酶体抑制剂MG132及蛋白合成抑制剂环己酰胺（CHX）与BBR共同孵育，研究其对Nrf2蛋白的影响；实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测BBR孵育后Hep3B细胞的Nrf2及HO-1在基因水平的变化；于裸鼠皮下注射Hep3B细胞，构建裸鼠成瘤模型，在实验组及对照组裸鼠腹腔分别注射BBR或等量生理盐水，观察BBR在体内对肿瘤生长的影响。HE及免疫组化染色研究在体内环境BBR对Nrf2及相关蛋白的影响。结果 无糖环境下BBR孵育后，肝癌细胞Hep3B、HepG2的活性逐渐下降，正常肝细胞MIHA的活性无明显变化。BBR可以抑制肝癌细胞克隆形成，促进肝癌细胞死亡，并且呈浓度依赖性。BBR孵育后，肝癌细胞的ROS水平增高，Nrf2、HO-1、c-Myc蛋白水平降低，而Keap1蛋白无明显变化；GSK3β基本不变，P-GSK3β（Ser9）降低，P-GSK3β（Tyr216）增高。MG132可以明显逆转BBR引起的肝癌细胞Nrf2蛋白的降低；CHX则可以增强BBR引起的肝癌细胞Nrf2蛋白的降低。BBR孵育后，Nrf2 mRNA水平增高，HO-1 mRNA水平降低。BBR在裸鼠体内可以明显抑制Hep3B细胞生长。注射BBR后，肿瘤组织坏死增多，肿瘤内Nrf2及c-Myc降低，而Keap1基本不变。结论 BBR可以抑制肝癌细胞的活性及增殖能力，促进细胞死亡；体内注射BBR后可以显著抑制肿瘤细胞生长，导致肿瘤细胞坏死增多，其作用机制可能是BBR通过非Keap1依赖的Nrf2/GSK3β通路导致Nrf2蛋白通过泛素-蛋白酶体系统降解，从而降低肿瘤细胞的抗氧化应激能力，引起肝癌细胞死亡。
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