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[摘要] 目的 探讨大剂量免疫化疗联合一线自体造血干细胞移植（ASCT）治疗年轻高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）的效果。方法 回顾性分析28例行大剂量免疫化疗获得部分缓解（PR）或完全缓解（CR）后接受一线ASCT巩固治疗的初诊NHL病人的临床资料。结果 28例病人，男性14例，女性14例;中位发病年龄为45（19～57）岁;B细胞来源23例，T细胞来源5例。Ann Arbor分期Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期19例，原发中枢1例，其中合并骨髓侵犯者6例。移植前14例病人疗效评估为CR，14例病人评估为PR。28例病人中位总体生存（OS）时间及中位无进展生存（PFS）时间尚未达到，2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%，明显高于文献报道的单纯大剂量免疫化疗的临床疗效。CR病人的2年PFS率较PR病人高，差异具有统计学意义（χ2=7.419，P=0.006）。结论 大剂量免疫化疗联合一线ASCT对于年轻初治高危NHL病人疗效较好。移植前获得CR的病人与PR病人相比能获得更好的PFS。
[关键词] 淋巴瘤，非霍奇金;造血干细胞移植;移植，自体;治疗结果
[中图分类号] R733.4;R457
[文献标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）04-0593-04
非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占所有淋巴瘤的90%[1]，侵袭性NHL经典的治疗方法是CHOP样方案化疗联合免疫治疗，B细胞淋巴瘤可联合利妥昔单抗治疗[2-3]，T细胞淋巴瘤如外周T細胞淋巴瘤（PTCL）可联合西达本胺治疗[4-5]。然而对于年轻高危NHL病人来说，以上方案复发率较高，复发后即使行二线化疗联合挽救性自体移植，仍不能取得满意的疗效[6]。国内外一些临床试验结果表明，强化疗后骨髓或外周自体造血干细胞移植（ASCT）可作为侵袭性NHL的一线巩固治疗[7-8]，但其疗效目前仍存在一定争议[9]。本研究对28例采用大剂量化疗联合ASCT巩固治疗的NHL病人的临床资料进行回顾性分析，探讨大剂量免疫化疗联合一线ASCT治疗年轻高危NHL的效果。
1 资料和方法
1.1 病例选择
选取2011年12月—2018年1月于青岛市中心医院治疗的初治NHL病人28例。入选病人均有aaIPI积分≥2分、双打击、双表达或有骨髓及中枢累及等高危因素，于完全缓解（CR）期或部分缓解（PR）期接受一线ASCT治疗。均行淋巴结活检和骨髓组织病理学检查，同时进行免疫组化、流式细胞学等检查，采用2016版世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤的分类标准[10]诊断及分类，并行病理学复核检验。按Ann Arbor分期标准[11]进行临床分期。
1.2 移植前治疗方案
B细胞淋巴瘤病人采用R+DAEDOCH方案（美罗华+依托泊苷+长春新碱+表柔比星+环磷酰胺+地塞米松）或R-Hyper CVAD方案（美罗华+环磷酰胺+长春新碱+法玛新+地塞米松）化疗。T细胞淋巴瘤病人采用CHOPE方案（PTCL加用西达本胺，NK/T细胞淋巴瘤加用培门冬酶并联合放疗）治疗，原发中枢NHL病人予R+MA方案（美罗华+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）化疗。4个疗程后评估病情，未达PR的病人改用二线化疗方案如GDP等挽救化疗。ASCT前中位治疗疗程数为5（3～9）个。
1.3 造血干细胞的动员、采集和保存
所有病人均应用化疗联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员外周血干细胞。化疗方案：17例应用足叶乙甙原液泵入，11例原方案化疗。于中性粒细胞<1×109/L时开始给予G-CSF皮下注射，当外周血白细胞计数（WBC）上升至5×109/L左右时开始采集自体外周血干细胞;应用MCS+便携式血细胞采集仪进行外周血干细胞采集，至单个核细胞（MNC）>3×108/kg、CD34+细胞>2×106/kg时停止采集，-196 ℃液氮冻存。
1.4 移植方案
预处理方案主要为BEAM方案（卡莫司汀+足叶乙甙+阿糖胞苷+马法兰，B细胞淋巴瘤加用利妥昔单抗，卡莫司汀不能获取时换用司莫司汀）。预处理结束后24 h从锁骨下静脉置管回输自体外周血造血干细胞。移植期间给予对症支持及抗感染治疗，应用G-CSF促进造血功能恢复，必要时应用血小板生成素（TPO）。造血重建的标准为在脱离输血支持的情况下，连续3 d中性粒细胞>0.5×109/L、血小板>20×109/L。ASCT结束后，部分病人进行维持治疗：T细胞淋巴瘤病人服用西达本胺（每次20～30 mg，每周2次），B细胞淋巴瘤病人服用来那度胺（每次10～15 mg，每天1次，持续14～21 d，每28 d为1个疗程）。
1.5 疗效评价和随访
造血重建后每周复查血常规、肝肾功能等，移植后28 d复查骨髓常规，移植后8～12周复查PET-CT评估疗效。ASCT后1年内每3个月随访1次，1年后每6个月随访1次至ASCT后5年。随访截止至2019年12月。总体生存（OS）时间为从病人移植结束起至死亡或末次随访的时间，无进展生存（PFS）时间为从开始治疗之日起至疾病进展或末次随访的时间。
1.6 统计学处理
应用SPSS 25.0软件进行统计处理，采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，生存率比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 病人一般临床特征
本文28例病人，男14例，女14例;发病中位年龄45（19～57）岁;B细胞来源23例，T细胞来源5例。初诊时Ann Arbor分期Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期19例，原发中枢1例;合并骨髓侵犯者6例，有B症状者10例。移植前14例疗效评估为CR，14例评估为PR。除1例原发中枢NHL病人外，其余病人无中枢神经系统侵犯。病人自诊断至ASCT的中位时间为7（5～10）个月。 2.2 治療安全性
本文28例病人均采集到足够的外周血干细胞，均成功造血重建，中性粒细胞植入时间7～11 d，血小板植入时间10～28 d。主要严重不良事件（Ⅲ～Ⅳ级）包括药物副作用（皮疹、腹泻、恶心、呕吐）4例、骨髓抑制14例以及相关感染2例，经积极治疗后好转。无移植相关死亡。
2.3 疗效和预后分析
本文28例病人中位随访时间为33.5（16～96）个月，中位PFS和中位OS时间均未达到，2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%。ASCT前PR组和CR组NHL病人的2年OS率分别为85.7%、100.0%，差异无显著意义（χ2=2.076，P=0.150）;2年PFS率分别为57.1%、100.0%，差异具有显著意义（χ2=7.419，P=0.006）（图1）。移植前CR组14例病人2年内均无复发和死亡，1例在26个月后复发。移植前PR组14例病人中有6例在2年内复发，其中2例死亡，其余4例经CAR-T、来那度胺、伊布替尼等治疗后再次达到CR或PR，迄今存活。CR组与PR组2年内复发率分别为0、42.9%，差异具有显著意义（χ2=7.636，P=0.016）。
3 讨 论
NHL异质性强，预后相差很大，治疗仍存在困难。有临床研究表明，R-CHOP方案治疗B细胞淋巴瘤仍有30%～40%的病人出现疾病复发难治[12]。CHOP和CHOP样方案作为T细胞淋巴瘤一线治疗方案，5年生存率仅为30%[13]。研究发现，对于高度侵袭性NHL，仅通过经典的放化疗很难使生存率提高，大剂量免疫化疗联合一线ASCT巩固治疗对于高危NHL是一种可行方案[14]。但对于aaIPI评分范围、结外侵犯等因素对预后的影响，如何界定高危因素、选择合适的病人才能够使一线ASCT在OS、PFS方面获益，还需要进一步探讨。
国内多项回顾性研究支持一线ASCT可以改善NHL预后。北京大学肿瘤医院对外周T细胞淋巴瘤的研究显示，一线ASCT巩固治疗，病人2年PFS率和OS率分别为83.8%和89.8%，提示对于外周T细胞淋巴瘤，一线HDT/ASCT是一种安全有效的治疗方案[15]。中国医学科学院血液病研究所对初治年轻中高危/高危B细胞淋巴瘤的研究显示，一线ASCT可以使前期化疗疗效欠佳的病人生存获益[16]。张欣等[17]的研究也显示，原发纵隔大B细胞淋巴瘤病人若前期治疗未达CR，ASCT可以使病人进一步获益。国外研究对此观点不一，有研究显示前期大剂量免疫化疗联合HDT/ASCT治疗2年无失败生存率较非HDT/ASCT组明显升高[18];但也有研究表明，与一线利妥昔单抗免疫化疗相比，一线ASCT巩固治疗在整体生存率方面的益处无法证实[19]。关于一线ASCT治疗效果的研究多为回顾性研究，仍需要大量的临床及随机对照实验研究来进行验证。
本研究对28例年轻初治高危NHL病人进行大剂量免疫化疗联合一线ASCT治疗，取得了较为满意的疗效。参考国内外相关文献[20-21]，我们将具有aaIPI积分≥2分、双打击、双表达或有骨髓及中枢累及等高危因素的初治NHL纳入研究，病人2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%，较文献报道的单纯大剂量免疫化疗疗效明显提高[12]。与本课题组2015年发表的难治复发性B细胞淋巴瘤挽救性自体移植的研究结果（3年OS率和PFS率均为62.5%）相比，一线ASCT能够明显提高NHL病人的OS率与PFS率[6]。上海交通大学附属第一人民医院的研究表明，大剂量免疫化疗后ASCT前PET阴性（即CR）的病人预后较好[22]。本研究进一步分析了移植前状态对PFS的影响，结果显示，ASCT前CR病人的2年复发率较PR者降低，2年PFS率较PR病人提高，差异均有统计学意义。而两组病人2年OS率的差异无统计学意义，原因可能为本研究样本量过小、随访时间较短，后续我们会扩大样本量、延长随访时间进行进一步研究。
NHL的自体移植预处理方案目前以BEAM±R为主，本文28例病人中有4例用司莫司汀替代卡莫司汀，移植过程中未见药物相关性不良反应，卡莫司汀组与司莫司汀组移植后造血重建、OS与PFS时间均未见显著差异，提示司莫司汀和卡莫司汀的疗效及安全性相当。
国内外多项研究显示，难治复发B细胞淋巴瘤口服来那度胺维持治疗安全有效[23-24]。本研究中部分病人在一线ASCT后进行维持治疗，自造血恢复后3个月开始，23例B细胞淋巴瘤病人中有7例服用来那度胺维持治疗，维持时间1～2年，均未复发。西达本胺治疗T细胞淋巴瘤被中国专家共识（2018年版）等多个国内外指南推荐[25]。T细胞淋巴瘤移植治疗后复发率明显高于B细胞淋巴瘤，在移植之后5例T细胞淋巴瘤病人中有4例服用西达本胺维持治疗，治疗8～12个月未复发，而1例未用西达本胺维持治疗的病人在ASCT后12个月复发，应用西达本胺获得再次缓解。虽然本研究样本量较小未能进行统计学处理，但初步的临床观察提示来那度胺及西达本胺用于ASCT后维持治疗可能使病人临床获益。
综上所述，大剂量免疫化疗联合一线ASCT对初治年轻高危NHL病人有较好的疗效，安全性高。移植前CR状态的病人与PR者相比移植后复发率更低，且能获得更好的PFS。一线ASCT后来那度胺、西达本胺维持治疗可能使病人生存获益。
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（本文编辑 马伟平）
[关键词] 淋巴瘤，非霍奇金;造血干细胞移植;移植，自体;治疗结果
[中图分类号] R733.4;R457
[文献标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）04-0593-04
非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占所有淋巴瘤的90%[1]，侵袭性NHL经典的治疗方法是CHOP样方案化疗联合免疫治疗，B细胞淋巴瘤可联合利妥昔单抗治疗[2-3]，T细胞淋巴瘤如外周T細胞淋巴瘤（PTCL）可联合西达本胺治疗[4-5]。然而对于年轻高危NHL病人来说，以上方案复发率较高，复发后即使行二线化疗联合挽救性自体移植，仍不能取得满意的疗效[6]。国内外一些临床试验结果表明，强化疗后骨髓或外周自体造血干细胞移植（ASCT）可作为侵袭性NHL的一线巩固治疗[7-8]，但其疗效目前仍存在一定争议[9]。本研究对28例采用大剂量化疗联合ASCT巩固治疗的NHL病人的临床资料进行回顾性分析，探讨大剂量免疫化疗联合一线ASCT治疗年轻高危NHL的效果。
1 资料和方法
1.1 病例选择
选取2011年12月—2018年1月于青岛市中心医院治疗的初治NHL病人28例。入选病人均有aaIPI积分≥2分、双打击、双表达或有骨髓及中枢累及等高危因素，于完全缓解（CR）期或部分缓解（PR）期接受一线ASCT治疗。均行淋巴结活检和骨髓组织病理学检查，同时进行免疫组化、流式细胞学等检查，采用2016版世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤的分类标准[10]诊断及分类，并行病理学复核检验。按Ann Arbor分期标准[11]进行临床分期。
1.2 移植前治疗方案
B细胞淋巴瘤病人采用R+DAEDOCH方案（美罗华+依托泊苷+长春新碱+表柔比星+环磷酰胺+地塞米松）或R-Hyper CVAD方案（美罗华+环磷酰胺+长春新碱+法玛新+地塞米松）化疗。T细胞淋巴瘤病人采用CHOPE方案（PTCL加用西达本胺，NK/T细胞淋巴瘤加用培门冬酶并联合放疗）治疗，原发中枢NHL病人予R+MA方案（美罗华+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）化疗。4个疗程后评估病情，未达PR的病人改用二线化疗方案如GDP等挽救化疗。ASCT前中位治疗疗程数为5（3～9）个。
1.3 造血干细胞的动员、采集和保存
所有病人均应用化疗联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员外周血干细胞。化疗方案：17例应用足叶乙甙原液泵入，11例原方案化疗。于中性粒细胞<1×109/L时开始给予G-CSF皮下注射，当外周血白细胞计数（WBC）上升至5×109/L左右时开始采集自体外周血干细胞;应用MCS+便携式血细胞采集仪进行外周血干细胞采集，至单个核细胞（MNC）>3×108/kg、CD34+细胞>2×106/kg时停止采集，-196 ℃液氮冻存。
1.4 移植方案
预处理方案主要为BEAM方案（卡莫司汀+足叶乙甙+阿糖胞苷+马法兰，B细胞淋巴瘤加用利妥昔单抗，卡莫司汀不能获取时换用司莫司汀）。预处理结束后24 h从锁骨下静脉置管回输自体外周血造血干细胞。移植期间给予对症支持及抗感染治疗，应用G-CSF促进造血功能恢复，必要时应用血小板生成素（TPO）。造血重建的标准为在脱离输血支持的情况下，连续3 d中性粒细胞>0.5×109/L、血小板>20×109/L。ASCT结束后，部分病人进行维持治疗：T细胞淋巴瘤病人服用西达本胺（每次20～30 mg，每周2次），B细胞淋巴瘤病人服用来那度胺（每次10～15 mg，每天1次，持续14～21 d，每28 d为1个疗程）。
1.5 疗效评价和随访
造血重建后每周复查血常规、肝肾功能等，移植后28 d复查骨髓常规，移植后8～12周复查PET-CT评估疗效。ASCT后1年内每3个月随访1次，1年后每6个月随访1次至ASCT后5年。随访截止至2019年12月。总体生存（OS）时间为从病人移植结束起至死亡或末次随访的时间，无进展生存（PFS）时间为从开始治疗之日起至疾病进展或末次随访的时间。
1.6 统计学处理
应用SPSS 25.0软件进行统计处理，采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，生存率比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 病人一般临床特征
本文28例病人，男14例，女14例;发病中位年龄45（19～57）岁;B细胞来源23例，T细胞来源5例。初诊时Ann Arbor分期Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期19例，原发中枢1例;合并骨髓侵犯者6例，有B症状者10例。移植前14例疗效评估为CR，14例评估为PR。除1例原发中枢NHL病人外，其余病人无中枢神经系统侵犯。病人自诊断至ASCT的中位时间为7（5～10）个月。 2.2 治療安全性
本文28例病人均采集到足够的外周血干细胞，均成功造血重建，中性粒细胞植入时间7～11 d，血小板植入时间10～28 d。主要严重不良事件（Ⅲ～Ⅳ级）包括药物副作用（皮疹、腹泻、恶心、呕吐）4例、骨髓抑制14例以及相关感染2例，经积极治疗后好转。无移植相关死亡。
2.3 疗效和预后分析
本文28例病人中位随访时间为33.5（16～96）个月，中位PFS和中位OS时间均未达到，2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%。ASCT前PR组和CR组NHL病人的2年OS率分别为85.7%、100.0%，差异无显著意义（χ2=2.076，P=0.150）;2年PFS率分别为57.1%、100.0%，差异具有显著意义（χ2=7.419，P=0.006）（图1）。移植前CR组14例病人2年内均无复发和死亡，1例在26个月后复发。移植前PR组14例病人中有6例在2年内复发，其中2例死亡，其余4例经CAR-T、来那度胺、伊布替尼等治疗后再次达到CR或PR，迄今存活。CR组与PR组2年内复发率分别为0、42.9%，差异具有显著意义（χ2=7.636，P=0.016）。
3 讨 论
NHL异质性强，预后相差很大，治疗仍存在困难。有临床研究表明，R-CHOP方案治疗B细胞淋巴瘤仍有30%～40%的病人出现疾病复发难治[12]。CHOP和CHOP样方案作为T细胞淋巴瘤一线治疗方案，5年生存率仅为30%[13]。研究发现，对于高度侵袭性NHL，仅通过经典的放化疗很难使生存率提高，大剂量免疫化疗联合一线ASCT巩固治疗对于高危NHL是一种可行方案[14]。但对于aaIPI评分范围、结外侵犯等因素对预后的影响，如何界定高危因素、选择合适的病人才能够使一线ASCT在OS、PFS方面获益，还需要进一步探讨。
国内多项回顾性研究支持一线ASCT可以改善NHL预后。北京大学肿瘤医院对外周T细胞淋巴瘤的研究显示，一线ASCT巩固治疗，病人2年PFS率和OS率分别为83.8%和89.8%，提示对于外周T细胞淋巴瘤，一线HDT/ASCT是一种安全有效的治疗方案[15]。中国医学科学院血液病研究所对初治年轻中高危/高危B细胞淋巴瘤的研究显示，一线ASCT可以使前期化疗疗效欠佳的病人生存获益[16]。张欣等[17]的研究也显示，原发纵隔大B细胞淋巴瘤病人若前期治疗未达CR，ASCT可以使病人进一步获益。国外研究对此观点不一，有研究显示前期大剂量免疫化疗联合HDT/ASCT治疗2年无失败生存率较非HDT/ASCT组明显升高[18];但也有研究表明，与一线利妥昔单抗免疫化疗相比，一线ASCT巩固治疗在整体生存率方面的益处无法证实[19]。关于一线ASCT治疗效果的研究多为回顾性研究，仍需要大量的临床及随机对照实验研究来进行验证。
本研究对28例年轻初治高危NHL病人进行大剂量免疫化疗联合一线ASCT治疗，取得了较为满意的疗效。参考国内外相关文献[20-21]，我们将具有aaIPI积分≥2分、双打击、双表达或有骨髓及中枢累及等高危因素的初治NHL纳入研究，病人2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%，较文献报道的单纯大剂量免疫化疗疗效明显提高[12]。与本课题组2015年发表的难治复发性B细胞淋巴瘤挽救性自体移植的研究结果（3年OS率和PFS率均为62.5%）相比，一线ASCT能够明显提高NHL病人的OS率与PFS率[6]。上海交通大学附属第一人民医院的研究表明，大剂量免疫化疗后ASCT前PET阴性（即CR）的病人预后较好[22]。本研究进一步分析了移植前状态对PFS的影响，结果显示，ASCT前CR病人的2年复发率较PR者降低，2年PFS率较PR病人提高，差异均有统计学意义。而两组病人2年OS率的差异无统计学意义，原因可能为本研究样本量过小、随访时间较短，后续我们会扩大样本量、延长随访时间进行进一步研究。
NHL的自体移植预处理方案目前以BEAM±R为主，本文28例病人中有4例用司莫司汀替代卡莫司汀，移植过程中未见药物相关性不良反应，卡莫司汀组与司莫司汀组移植后造血重建、OS与PFS时间均未见显著差异，提示司莫司汀和卡莫司汀的疗效及安全性相当。
国内外多项研究显示，难治复发B细胞淋巴瘤口服来那度胺维持治疗安全有效[23-24]。本研究中部分病人在一线ASCT后进行维持治疗，自造血恢复后3个月开始，23例B细胞淋巴瘤病人中有7例服用来那度胺维持治疗，维持时间1～2年，均未复发。西达本胺治疗T细胞淋巴瘤被中国专家共识（2018年版）等多个国内外指南推荐[25]。T细胞淋巴瘤移植治疗后复发率明显高于B细胞淋巴瘤，在移植之后5例T细胞淋巴瘤病人中有4例服用西达本胺维持治疗，治疗8～12个月未复发，而1例未用西达本胺维持治疗的病人在ASCT后12个月复发，应用西达本胺获得再次缓解。虽然本研究样本量较小未能进行统计学处理，但初步的临床观察提示来那度胺及西达本胺用于ASCT后维持治疗可能使病人临床获益。
综上所述，大剂量免疫化疗联合一线ASCT对初治年轻高危NHL病人有较好的疗效，安全性高。移植前CR状态的病人与PR者相比移植后复发率更低，且能获得更好的PFS。一线ASCT后来那度胺、西达本胺维持治疗可能使病人生存获益。
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（本文编辑 马伟平）