【摘 要】
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通过脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)蛋白质组学探讨二仙汤抗迟发性抑郁症(late-onset depression,LOD)神经发生障碍的机制.66只20～21月龄自然衰老Wister大鼠,分为自然衰老(AGED)组、LOD组和二仙汤(EXD)治疗组.以自然衰老结合慢性不可预知轻度应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)连续造模6周制备LOD模型.造模期间EXD组给予EXD(4 g·kg-1,每日2次)灌胃,AGED组和LOD组给予生理盐
【机 构】
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广州中医药大学中西医结合基础研究中心,广东广州510006
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通过脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)蛋白质组学探讨二仙汤抗迟发性抑郁症(late-onset depression,LOD)神经发生障碍的机制.66只20～21月龄自然衰老Wister大鼠,分为自然衰老(AGED)组、LOD组和二仙汤(EXD)治疗组.以自然衰老结合慢性不可预知轻度应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)连续造模6周制备LOD模型.造模期间EXD组给予EXD(4 g·kg-1,每日2次)灌胃,AGED组和LOD组给予生理盐水灌胃.造模结束进行糖水偏好、旷场、强迫游泳、水迷宫等行为学检测.运用免疫荧光法观察各组大鼠海马DG区Ki-67/Nestin、BrdU/DCX阳性细胞数.体外实验采用高浓度皮质酮(CORT)合并D-氨基半乳糖胺(D-gal)模拟LOD相关应激和衰老的改变,观察各组大鼠CSF对高浓度CORT合并D-gal条件下原代海马神经干细胞增殖、分化的影响.采用数据非依赖性采集(data-independent acquisition,DIA)蛋白组测序技术分析各组大鼠CSF差异蛋白,并对差异蛋白进行生物信息学分析.行为学结果显示,与AGED组相比,LOD组糖水消耗量、旷场总路程、水迷宫寻找站台次数均显著下降(P＜0.01),强迫游泳不动时间显著延长(P＜0.01),提示LOD大鼠出现快感丧失、自主活动能力下降以及认知功能障碍.与LOD组相比,EXD组行为学异常均明显改善(P＜0.01,P＜0.05).免疫荧光显示LOD大鼠海马DG区Ki-67/Nestin、BrdU/DCX阳性细胞数显著下降(P＜0.05),与LOD组比较,EXD组大鼠DG区阳性细胞数显著增多(P＜0.05).体外实验显示,CORT合并D-gal模型下,原代海马神经干细胞增殖、分化能力显著降低(P＜0.01),LOD大鼠CSF进一步恶化高浓度CORT合并D-gal模型下原代海马神经干细胞增殖、分化能力(P＜0.01),EXD组CSF可有效缓解CORT合并D-gal模型的损伤(P＜0.01).DIA蛋白组学在大鼠CSF中检测出2620个蛋白,其中AGED组与LOD组存在显著差异蛋白135个;经EXD干预后,与LOD组比较,共有176个显著差异蛋白;其中与神经发生密切相关的有GDF 11、NrCAM、NTRK2、GhR等;而同时被LOD和EXD调控的蛋白共有39个.实验结果表明,EXD具有良好的抗LOD功效,改善LOD大鼠自主活动能力、改善其认知功能以及维持其海马神经干细胞增殖分化.EXD可能通过调控CSF中与神经发生有关的蛋白如GDF11、NrCAM、NTRK2、GhR,维持海马神经发生,发挥抗LOD的作用.
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