目的：探讨辣椒素对脑缺血再灌注大鼠认知功能障碍的影响及可能的作用机制。方法：SD雄性大鼠随机选取12只为假手术组（Sham组），其余大鼠采用线栓法复制大脑中动脉阻塞（MCAO）模型。将建模成功的大鼠分为模型组、SB203580组[p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制剂，1 mg/kg]、辣椒素低、高剂量组（50、100 mg/kg）、anisomycin（p38MAPK激动剂，2 mg/kg）+辣椒素组（100 mg/kg），每组12只。再灌注及给药结束后对大鼠进行神经功能缺陷评分；Morris水迷宫和新型物体识别实验检测大鼠学习和认知能力；HE染色观察脑组织海马区病理学变化；免疫荧光法检测海马组织小胶质细胞的活化；ELISA检测脑组织白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）炎性因子的水平；Western blot法检测海马组织瞬时受体电位香草醛亚家族1（TRPV1）、p38MAPK、p-p38MAPK、环氧合酶2（COX-2）蛋白的表达。结果：与假手术组相比，模型组大鼠神经功能缺损评分、逃避潜伏期、海马CA1区Iba-1阳性表达的小胶质细胞数量、脑组织IL-1β、TNF-α、PGE2水平、海马组织p-p38MAPK/p38MAPK、COX-2的表达显著升高（P＜0.05）；穿越平台位置次数、新颖物体辨别指数（DI）、海马组织TRPV1的表达显著减少（P＜0.05），且海马神经细胞数量减少，大量炎性细胞浸润；与模型组相比，辣椒素低、高剂量组神经功能缺损评分、逃避潜伏期、海马CA1区Iba-1阳性表达的小胶质细胞数量、脑组织IL-1β、TNF-α、PGE2水平、海马组织p-p38MAPK/p38MAPK、COX-2的表达明显降低（P＜0.05）；穿越平台位置次数、DI、TRPV1的表达明显升高（P＜0.05），少量炎性细胞浸润，神经细胞数量明显增多；且使用p38 MAPK的激活剂anisomycin可增加COX-2的表达，明显减弱辣椒素对小胶质细胞活化的抑制作用。结论：辣椒素对脑缺血再灌注大鼠的认知功能具有保护作用，其作用机制可能与抑制p38 MAPK/COX-2通路的激活，进而抑制小胶质细胞的过度活化有关。