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[摘要] 目的 回顧性研究2型糖尿病与胃癌发生的相关性，为胃癌的早期诊断及后续研究提供依据。 方法 收集2010年1月～2015年12月我院收治的胃癌患者523例为胃癌组，随机抽取同期住院的非胃癌患者550例为对照组。本次研究采用病例对照的方法，分析两组以及胃癌组内患者年龄、性别、饮酒、慢性胃炎病史、DM的患病情况以及BMI等因素的差异。 结果 胃癌组内的糖尿病患病率（13.58%）明显高于对照组（6.91%）（χ2=13.05，P<0.05）；胃癌合并T2DM的患者发病年龄、BMI显著高于胃癌未合并T2DM患者，胃炎病史比例则显著低于未合并T2DM患者（P<0.05）；除性别比例外，胃癌组的年龄、BMI、饮酒史比例、胃炎史比例及T2DM患病率均显著高于对照组（P<0.05），多元逐步回归分析后OR值由大到小依次是胃炎史、T2DM患病率、饮酒史、BMI、年龄。 结论 2型糖尿病患者中发生胃癌的危险性较正常人群明显增加。
[关键词] 2型糖尿病；BMI；胃癌；危险因素
[中图分类号] R587.1；R735.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）23-0102-04
Study on the relationship between type 2 diabetes mellitus and gastric cancer
CHAI Zhenzhong YAO Liqin WANG Jian’e CUI Ge FENG Wenming
Department of General Surgery， Huzhou First People’s Hospital， Institute of Molecular Surgery， Huzhou First People’s Hospital， Huzhou 313000， China
[Abstract] Objective To retrospectively study the correlation between type 2 diabetes mellitus and gastric cancer and to provide evidence for the early diagnosis and follow-up of gastric cancer. Methods A total of 523 gastric cancer patients admitted in our hospital from January 2010 to December 2015 were selected as the gastric cancer group and 550 non-gastric cancer patients hospitalized at the same time were randomly selected as the control group. The differences of gender， age， history of gastritis， prevalence of DM， alcohol consumption and BMI in two groups of patients and in the patients of the gastric cancer group were analyzed， by taking a case-control approach. Results The prevalence of diabetes mellitus（13.58%） in gastric cancer group was significantly higher than that in control group（6.91%）（χ2=13.05， P<0.05）. The age of onset and BMI of gastric cancer patients with T2DM was significantly higher than that of gastric cancer patients without T2DM. The proportion of history of gastritis in the gastric cancer patients with T2DM was significantly lower than that of gastric cancer patients without T2DM（P<0.05）. The age， BMI， drinking history， gastritis history and prevalence of T2DM in gastric cancer group was significantly higher than that in control group except for sex ratio（P<0.05）. The multivariate stepwise regression analysis showed that the odds ratios（OR） from descending order were gastritis history， T2DM prevalence， alcohol drinking history， BMI， and age. Conclusion Patients with type 2 diabetes have a greater risk of developing gastric cancer than the normal population.
[Key words] Type 2 diabetes mellitus；BMI；Gastric cancer；Risk factors 随着社会经济的发展及生活方式的改变，2型糖尿病（T2DM）作为常见慢性病之一，发病率呈逐年上升趋势，研究显示T2DM患者消化道恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等的罹患率较正常人群显著增加，两种疾病相互作用，加重病情，恶化预后[1]。胃癌是常见消化道恶性肿瘤之一，预后差，是全球癌症相关性死亡的第二大致病因素[2]。胃癌的早诊断以及基因靶向治疗是其重要的研究方向。糖尿病导致恶性肿瘤的发生机制目前尚未明确，且对于合并糖尿病的胃癌临床认识还较少，本研究回顾性分析523例胃癌患者的临床资料，其中71例合并2型糖尿病，旨在分析两者之间的相关性，探讨糖尿病是否是胃癌的一个危险因素，并了解其影响机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年1月～2015年12月期间我院收治的胃癌患者523例为胃癌组，其中男345例、女178例；年龄44～82岁，平均（61.20±7.23）岁；胃癌合并T2DM 71例，平均体重指数（Body mass index，BMI）为（24.13±3.55）kg/m2，未合并T2DM 452例。随机抽取同期住院的非胃癌患者550例，作为对照组，其中男351例，女199例，年龄32～78岁，平均（55.16±8.53）岁；T2DM患者38例，BMI为（23.07±1.43）kg/m2，非T2DM患者512例。
1.2 诊断标准
胃癌诊断标准：经病理学确诊。2型糖尿病的诊断标准：按1999年世界卫生组织发布的标准[3]，满足以下任意一项：①糖尿病症状 任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）；②空腹血浆葡萄糖（FGP）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）；③餐后2 h血糖（OGTT）≥l1.1 mmol/L（200 mg/dL）。两组病例均通过既往就诊病史或化验糖化血红蛋白、空腹及餐后2 h血糖诊断有无糖尿病。糖尿病家族史定义为一级亲属中患糖尿病的情况。
1.3 方法
采取病例对照研究，回顾性分析两组患者之间在年龄、性别、饮酒、胃炎病史、DM的患病情况以及BMI等方面的差异；采用多因素的Logistic回归分析的方法分析发生胃癌的危险因素。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0进行统计学分析。用相对数指标对研究对象的一般资料进行描述性统计；采用两独立样本间的t检验和回归分析，比较胃癌组内合并T2DM与未合并T2DM患者在年龄、性别、饮酒、胃炎史、BMI等方面的差异。运用比值比（odds ratio，OR）统计分析多种因素之间的相互作用，并计算出95%的可信区间。P<0.05表示差異有统计学意义。
2 结果
2.1 糖尿病患病率比较
在523例胃癌病例中，合并T2DM患者71例，患病率为13.58%，其中在确诊胃癌前半年即诊断有T2DM 56例（10.71%）。对照组550例中，T2DM患者38例，患病率为6.91%。胃癌组糖尿病患病率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=13.05，P<0.05）；胃癌组确诊胃癌前糖尿病患病率也明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.84，P<0.05） 。
2.2 胃癌组中合并T2DM者与未合并T2DM者一般资料比较
胃癌合并T2DM者与未合并T2DM者的男女性别比例及饮酒史比例无统计学差异（P>0.05）；胃癌患者合并T2DM的发病年龄及BMI均显著高于未合并T2DM的胃癌患者，胃炎病史所占比例则显著低于胃癌未合并T2DM者（P<0.05），见表1。
2.3胃癌组与对照组各危险因素比较
除性别比例无显著性差异以外，胃癌组的年龄、BMI、饮酒史比例、胃炎史比例及T2DM患病率均显著高于对照组（P<0.05），见表2。
2.4胃癌危险因素的多因素逐步回归分析结果
上述有显著差异的五个危险因素进行多因素非条件多元逐步回归分析后OR值由大到小依次是胃炎史（5.23）、T2DM患病率（3.39）、饮酒史（3.12）、T2DM患者BMI（1.59）、年龄（1.35），见表3。
3 讨论
糖尿病与恶性肿瘤是严重危害人类健康的两大全球性疾病，两者存在多种共同的危险因素，如年龄、肥胖、饮酒、生活方式等[4]。目前全球有约2.5亿糖尿病患者，流行病学研究[5]表明糖尿病患者发生诸如胰腺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的风险显著增高，死亡率也增加[1，6，7]。糖尿病并发恶性肿瘤的危害性已不容忽视。
本研究通过对523例病例的回顾性分析，显示2型糖尿病与胃癌存在呈正相关，胃癌组中的T2DM患病率明显高于对照组（P<0.05），与之前Tian T等[8]的研究结果是一致的。本研究中胃癌组确诊胃癌前糖尿病患病率也明显高于对照组（P<0.05），说明2型糖尿病对胃癌发生存在一定的影响。胃癌患者合并T2DM的患病率在性别上没有统计学差异。另外，多因素回归分析结果显示T2DM作为胃癌的危险因素，OR值仅次于胃炎，这与之前相关的研究[9]一致；胃炎和胃溃疡病史是胃癌发生的最大危险因素，在本研究胃癌组内横向对比显示，胃癌合并T2DM者胃炎史所占比例却显著低于胃癌未合并T2DM者，这是由于2型糖尿病这一重要危险因素的存在，弱化了胃炎对胃癌合并T2DM患者的作用。
肥胖及超重是糖尿病的独立危险因素之一[10，11]，本研究胃癌组中T2DM患者BMI水平明显高于未合并T2DM患者的结果验证这一观点。但是在此基础上，本研究还发现胃癌组和对照组之间的BMI存在显著差异，胃癌组明显高于对照组，说明BMI不仅仅是糖尿病的独立危险因素，同时也是胃癌的一个危险因素（OR 1.59）。越高的BMI不仅使糖尿病的患病率增加，同时增加了癌症发生的风险，间接说明胃癌与糖尿病之间的相关性。尽管如此，糖尿病致胃癌发生率增高的内在机制仍尚未完全明确。近年来国内外的研究认为，除了高血糖、免疫功能下降以及幽门螺杆菌（H. pylori）感染易感等常见原因外，以下分子水平的研究大致阐述了糖尿病增加胃癌患病风险的机制：（1）高胰岛素血症活化胰岛素样生长因子（IGF）信号转导通路，促进细胞的过度分裂和生长、肿瘤组织的血管生成和转移[12，13]，从而导致胃癌的发生与发展。Lee等[14]研究发现胃癌组织在mRNA和蛋白水平都存在IGF-II和IGF-IR的高表达，且在弥漫浸润型胃癌中的表达显著高于局限型胃癌。Probst等[15]研究认为IGF-II会促进内皮细胞生长因子（VEGF）的产生，并上调MMPs的活性，而MMPs与肿瘤组织的血管生成和转移密切相关。实验研究表明[16，17]，IGF-I和IGF-II促肿瘤细胞生长和分化的作用可被IGF-IR单克隆抗体削弱，从而抑制肿瘤细胞增殖，并调控肿瘤细胞的凋亡。因此从基因水平阻断IGF信号传导通路可能是治疗胃癌、改善预后的一条重要途径，而这对于合并T2DM的胃癌患者显得尤为重要。（2）高血糖是生长迅速、扩散快的肿瘤细胞的重要能量来源，可不同程度促进恶性肿瘤发生和发展。Vaira等[18]用高糖对乳腺癌MDA-MB-231细胞株刺激，氧化应激反应致无氧酵解增加，氧自由基生成增加，致内皮细胞通透性以及细胞基底膜的结构发生变化，表明高血糖可能会激活肿瘤细胞的氧化应激，从而促进了肿瘤细胞浸润和转移。（3）DNA损害：糖尿病患者高浓度氧自由基损伤细胞，干扰细胞内及细胞间的稳态平衡，导致DNA突变[19，20]；同时炎症因子的持续刺激如TNF-α和IL-6的增加，通过NF-kB途径促进肿瘤发生与发展。 患T2DM和肿瘤的人群数量不断增加，在T2DM患者中发生胃癌的危险性较正常人群明显增加。我们除了要对有危险因素的患者加强针对性的肿瘤筛查外，在本研究及相关文献的基础上，希望就2型糖尿病对胃癌的发生、发展存在的影响通过分子水平的研究，了解两者之间是否存在类似的易感基因，从而应用于筛查预防及临床靶向治疗。
[参考文献]
[1] Shikata K，Ninomiya T，Kiyohara Y.Diabetes mellitus and cancer risk：review of the epidemiological evidence[J]. Cancer Science，2013，104（1）：9-14.
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[8] Tian T，Zhang LQ，Ma XH，et al. Diabetes mellitus and incidence and mortality of gastric cancer：a meta-analysis[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2012，120（4）：217-223.
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[10] Shimoyama S. Diabetes mellitus carries a risk of gastric cancer：A Meta-analysis[J]. World J Gastroenterol，2013， 19（40）：6902-6910.
[11] 周麗荣，潘燕，付汉东.胃癌合并糖尿病患者的代谢情况与胃癌临床特征的相关性[J].现代肿瘤医学，2016， 24（10）：1572-1574.
[12] Xu Qian，Wang Xiuxiu，Gao Shan，et al. Changes of Serum IGF-1and IGFBP3 in patients with type 2 diabetes mellitus and gastric cance[J]. Modern Oncology，2015，23（19）：2781-2783.
[13] 李瑞湘，洪涛.细胞自噬与2型糖尿病患者并发肿瘤的关系[J].广东医学，2016，37（3）：462-464.
[14] Lee D，Yu EJ，Ham IH，et al.Clinicopathological Implication of Insulin-like Growth Factor-II mRNA-Binding Protein 3（IMP3） Expression in Gastric Cancer[J].Anticancer Res， 2017，37（1）：135-142.
[15] Probst OC，Karayel E，Schida N，et al.The mannose 6-phosphate-binding sites of M6P/IGF2R determine its capacity to suppress matrix invasion by squamous cell carcinoma cells[J].Biochem J，2013，451（1）：91-99.
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[18] Vaira S，Friday E，Scott K，et al. Wnt/β-catenin signaling pathway and thioredoxin-interacting protein（TXNIP）mediate the "glucose sensor" mechanism in metastatic breast cancer-derived cells MDA-MB-231[J]. J Cell Physiol，2012，227（2）：578-586.
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[20] Das P，Biswas S，Mukherjee S，et al. Association of oxidative stress and obesity with insulin resistance in type 2 diabetes mellitus[J].Mymensingh Med J，2016，25（1）：148-152.
（收稿日期：2017-06-21）
[关键词] 2型糖尿病；BMI；胃癌；危险因素
[中图分类号] R587.1；R735.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）23-0102-04
Study on the relationship between type 2 diabetes mellitus and gastric cancer
CHAI Zhenzhong YAO Liqin WANG Jian’e CUI Ge FENG Wenming
Department of General Surgery， Huzhou First People’s Hospital， Institute of Molecular Surgery， Huzhou First People’s Hospital， Huzhou 313000， China
[Abstract] Objective To retrospectively study the correlation between type 2 diabetes mellitus and gastric cancer and to provide evidence for the early diagnosis and follow-up of gastric cancer. Methods A total of 523 gastric cancer patients admitted in our hospital from January 2010 to December 2015 were selected as the gastric cancer group and 550 non-gastric cancer patients hospitalized at the same time were randomly selected as the control group. The differences of gender， age， history of gastritis， prevalence of DM， alcohol consumption and BMI in two groups of patients and in the patients of the gastric cancer group were analyzed， by taking a case-control approach. Results The prevalence of diabetes mellitus（13.58%） in gastric cancer group was significantly higher than that in control group（6.91%）（χ2=13.05， P<0.05）. The age of onset and BMI of gastric cancer patients with T2DM was significantly higher than that of gastric cancer patients without T2DM. The proportion of history of gastritis in the gastric cancer patients with T2DM was significantly lower than that of gastric cancer patients without T2DM（P<0.05）. The age， BMI， drinking history， gastritis history and prevalence of T2DM in gastric cancer group was significantly higher than that in control group except for sex ratio（P<0.05）. The multivariate stepwise regression analysis showed that the odds ratios（OR） from descending order were gastritis history， T2DM prevalence， alcohol drinking history， BMI， and age. Conclusion Patients with type 2 diabetes have a greater risk of developing gastric cancer than the normal population.
[Key words] Type 2 diabetes mellitus；BMI；Gastric cancer；Risk factors 随着社会经济的发展及生活方式的改变，2型糖尿病（T2DM）作为常见慢性病之一，发病率呈逐年上升趋势，研究显示T2DM患者消化道恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等的罹患率较正常人群显著增加，两种疾病相互作用，加重病情，恶化预后[1]。胃癌是常见消化道恶性肿瘤之一，预后差，是全球癌症相关性死亡的第二大致病因素[2]。胃癌的早诊断以及基因靶向治疗是其重要的研究方向。糖尿病导致恶性肿瘤的发生机制目前尚未明确，且对于合并糖尿病的胃癌临床认识还较少，本研究回顾性分析523例胃癌患者的临床资料，其中71例合并2型糖尿病，旨在分析两者之间的相关性，探讨糖尿病是否是胃癌的一个危险因素，并了解其影响机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年1月～2015年12月期间我院收治的胃癌患者523例为胃癌组，其中男345例、女178例；年龄44～82岁，平均（61.20±7.23）岁；胃癌合并T2DM 71例，平均体重指数（Body mass index，BMI）为（24.13±3.55）kg/m2，未合并T2DM 452例。随机抽取同期住院的非胃癌患者550例，作为对照组，其中男351例，女199例，年龄32～78岁，平均（55.16±8.53）岁；T2DM患者38例，BMI为（23.07±1.43）kg/m2，非T2DM患者512例。
1.2 诊断标准
胃癌诊断标准：经病理学确诊。2型糖尿病的诊断标准：按1999年世界卫生组织发布的标准[3]，满足以下任意一项：①糖尿病症状 任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）；②空腹血浆葡萄糖（FGP）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）；③餐后2 h血糖（OGTT）≥l1.1 mmol/L（200 mg/dL）。两组病例均通过既往就诊病史或化验糖化血红蛋白、空腹及餐后2 h血糖诊断有无糖尿病。糖尿病家族史定义为一级亲属中患糖尿病的情况。
1.3 方法
采取病例对照研究，回顾性分析两组患者之间在年龄、性别、饮酒、胃炎病史、DM的患病情况以及BMI等方面的差异；采用多因素的Logistic回归分析的方法分析发生胃癌的危险因素。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0进行统计学分析。用相对数指标对研究对象的一般资料进行描述性统计；采用两独立样本间的t检验和回归分析，比较胃癌组内合并T2DM与未合并T2DM患者在年龄、性别、饮酒、胃炎史、BMI等方面的差异。运用比值比（odds ratio，OR）统计分析多种因素之间的相互作用，并计算出95%的可信区间。P<0.05表示差異有统计学意义。
2 结果
2.1 糖尿病患病率比较
在523例胃癌病例中，合并T2DM患者71例，患病率为13.58%，其中在确诊胃癌前半年即诊断有T2DM 56例（10.71%）。对照组550例中，T2DM患者38例，患病率为6.91%。胃癌组糖尿病患病率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=13.05，P<0.05）；胃癌组确诊胃癌前糖尿病患病率也明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.84，P<0.05） 。
2.2 胃癌组中合并T2DM者与未合并T2DM者一般资料比较
胃癌合并T2DM者与未合并T2DM者的男女性别比例及饮酒史比例无统计学差异（P>0.05）；胃癌患者合并T2DM的发病年龄及BMI均显著高于未合并T2DM的胃癌患者，胃炎病史所占比例则显著低于胃癌未合并T2DM者（P<0.05），见表1。
2.3胃癌组与对照组各危险因素比较
除性别比例无显著性差异以外，胃癌组的年龄、BMI、饮酒史比例、胃炎史比例及T2DM患病率均显著高于对照组（P<0.05），见表2。
2.4胃癌危险因素的多因素逐步回归分析结果
上述有显著差异的五个危险因素进行多因素非条件多元逐步回归分析后OR值由大到小依次是胃炎史（5.23）、T2DM患病率（3.39）、饮酒史（3.12）、T2DM患者BMI（1.59）、年龄（1.35），见表3。
3 讨论
糖尿病与恶性肿瘤是严重危害人类健康的两大全球性疾病，两者存在多种共同的危险因素，如年龄、肥胖、饮酒、生活方式等[4]。目前全球有约2.5亿糖尿病患者，流行病学研究[5]表明糖尿病患者发生诸如胰腺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的风险显著增高，死亡率也增加[1，6，7]。糖尿病并发恶性肿瘤的危害性已不容忽视。
本研究通过对523例病例的回顾性分析，显示2型糖尿病与胃癌存在呈正相关，胃癌组中的T2DM患病率明显高于对照组（P<0.05），与之前Tian T等[8]的研究结果是一致的。本研究中胃癌组确诊胃癌前糖尿病患病率也明显高于对照组（P<0.05），说明2型糖尿病对胃癌发生存在一定的影响。胃癌患者合并T2DM的患病率在性别上没有统计学差异。另外，多因素回归分析结果显示T2DM作为胃癌的危险因素，OR值仅次于胃炎，这与之前相关的研究[9]一致；胃炎和胃溃疡病史是胃癌发生的最大危险因素，在本研究胃癌组内横向对比显示，胃癌合并T2DM者胃炎史所占比例却显著低于胃癌未合并T2DM者，这是由于2型糖尿病这一重要危险因素的存在，弱化了胃炎对胃癌合并T2DM患者的作用。
肥胖及超重是糖尿病的独立危险因素之一[10，11]，本研究胃癌组中T2DM患者BMI水平明显高于未合并T2DM患者的结果验证这一观点。但是在此基础上，本研究还发现胃癌组和对照组之间的BMI存在显著差异，胃癌组明显高于对照组，说明BMI不仅仅是糖尿病的独立危险因素，同时也是胃癌的一个危险因素（OR 1.59）。越高的BMI不仅使糖尿病的患病率增加，同时增加了癌症发生的风险，间接说明胃癌与糖尿病之间的相关性。尽管如此，糖尿病致胃癌发生率增高的内在机制仍尚未完全明确。近年来国内外的研究认为，除了高血糖、免疫功能下降以及幽门螺杆菌（H. pylori）感染易感等常见原因外，以下分子水平的研究大致阐述了糖尿病增加胃癌患病风险的机制：（1）高胰岛素血症活化胰岛素样生长因子（IGF）信号转导通路，促进细胞的过度分裂和生长、肿瘤组织的血管生成和转移[12，13]，从而导致胃癌的发生与发展。Lee等[14]研究发现胃癌组织在mRNA和蛋白水平都存在IGF-II和IGF-IR的高表达，且在弥漫浸润型胃癌中的表达显著高于局限型胃癌。Probst等[15]研究认为IGF-II会促进内皮细胞生长因子（VEGF）的产生，并上调MMPs的活性，而MMPs与肿瘤组织的血管生成和转移密切相关。实验研究表明[16，17]，IGF-I和IGF-II促肿瘤细胞生长和分化的作用可被IGF-IR单克隆抗体削弱，从而抑制肿瘤细胞增殖，并调控肿瘤细胞的凋亡。因此从基因水平阻断IGF信号传导通路可能是治疗胃癌、改善预后的一条重要途径，而这对于合并T2DM的胃癌患者显得尤为重要。（2）高血糖是生长迅速、扩散快的肿瘤细胞的重要能量来源，可不同程度促进恶性肿瘤发生和发展。Vaira等[18]用高糖对乳腺癌MDA-MB-231细胞株刺激，氧化应激反应致无氧酵解增加，氧自由基生成增加，致内皮细胞通透性以及细胞基底膜的结构发生变化，表明高血糖可能会激活肿瘤细胞的氧化应激，从而促进了肿瘤细胞浸润和转移。（3）DNA损害：糖尿病患者高浓度氧自由基损伤细胞，干扰细胞内及细胞间的稳态平衡，导致DNA突变[19，20]；同时炎症因子的持续刺激如TNF-α和IL-6的增加，通过NF-kB途径促进肿瘤发生与发展。 患T2DM和肿瘤的人群数量不断增加，在T2DM患者中发生胃癌的危险性较正常人群明显增加。我们除了要对有危险因素的患者加强针对性的肿瘤筛查外，在本研究及相关文献的基础上，希望就2型糖尿病对胃癌的发生、发展存在的影响通过分子水平的研究，了解两者之间是否存在类似的易感基因，从而应用于筛查预防及临床靶向治疗。
[参考文献]
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（收稿日期：2017-06-21）