胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病的主要表征。胰岛素信号通路根据是否需要胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)介导可分为IRS介导和非IRS介导的信号通路,其中以IRS介导的信号通路为主。肥胖可增强炎性细胞因子表达并活化IKKβ/NF-κB和JNK等炎症信号通路,抑制IRS酪氨酸磷酸化,从而阻止胰岛素的信号转导,降低胰岛素的敏感性,表现为胰岛素抵抗。泛素-蛋白酶体系统作为机体蛋白降解的主要途径,与胰岛素和炎症信号通路联系密切,一方面胰岛素信号通路的阻断可活化泛素依赖的蛋白降解,另一方面,泛素依赖的蛋白降解系统也可直接降解胰岛素和炎症信号通路的关键蛋白,影响胰岛素的作用。本文拟综述肥胖时,胰岛素信号通路、炎症相关信号通路和泛素-蛋白酶体系统之间的交互作用,在分子水平上探讨胰岛素抵抗的发生机制。