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【摘要】目的：探究重组人p53基因腺病毒注射液（rAd-p53）联合放射治疗和热疗治疗晚期头颈部肿瘤的临床效果以及安全度。方法：选取20例晚期头颈部肿瘤患者，运用rAdp53制剂（今又生）联合放射治疗以及热疗治疗入组的患者。注意患者的自身症状变化、肿瘤的大小变化以及患者的不良反应，并以CT判断治疗疗效。结果：完全缓解10.0%，部分缓解30.0%，稳定50.0%，7例SD病人在治疗中疼痛明显缓解并且局部症状得到了改善。20例患者均多次使用“今又生”进行肿瘤内注射，仅出现一过性发热反应。结论：晚期头颈部肿瘤患者瘤内进行rAdp53注射并联合放疗、热疗对缓解患者病痛，减轻临床症状是安全且有效的。
【关键词】重组p53基因腺病毒;放疗;热疗;晚期头颈部肿瘤
【中图分类号】R454.5 【文献标识码】B 【文章编号】2095―8439（2015）05―0024―02
许多年以来，临床上放化疗对头颈部肿瘤的治疗的疗效并不乐观，对于晚期不能进行手术的头颈部肿瘤的治疗效果即便有些进展，但也并不明显，治疗效果较差。这几年，临床上开始试着采用重组人p53基因腺病毒（rAdp53）联合放疗、热疗的方法来治疗晚期头颈部肿瘤患者，效果较为理想，现对我院我科采取此法的20例晚期头颈部肿瘤患者的治疗进展情况报道如下。
1 材料和方法
1.1 试验材料
重组人p53基因腺病毒注射液（rAdp53，商品名：今又生），国药准字S20040004，规格1×1012VP/2ml/支（深圳市赛百诺基因技术有限公司）。
1.2 临床资料
选取我院2013年2月—2015年5月收治的20例晚期头颈部肿瘤患者，其中，男性12例，女性8例。平均年龄65岁。PS评分小于或者等于3分，生存期预计大于或者等于3个月，血常规检查结果显示白细胞≥4.0×109，心电图、生化常规检查等结果均无明显异常，都有胸部CT、肝CT、脑CT或MRI、血清肿瘤标志物等结果，均有临床病理结果明确诊断。临床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期8例。
1.3 治疗方法
20例患者均采用“今又生”瘤内注射结合放疗疗法，并联合局部浅部或深部热疗。基因治疗方法是在B超或CT引导下行多点瘤内注射，每7天注射或灌注“今又生”1次，每次1×1012VP，共8-9次。放疗方法：2.OGy/次，5次/周，总剂量50-70Gy/25-35次·5-7周，平均剂量62.2士5.3Gy。放疗时间一般选在p53瘤内注射48-72小时后。热疗方式：浅部热疗再用915MHz微波治疗机，温度为43-44℃，深部热疗4lMHz射频治疗机，温度为42-43℃，1-2次/周，每次40-60分钟，放疗后1小时内进行。总热疗次数6-8次。
1.4 评价标准
疗效评价按照WHO关于实体瘤近期疗效评价标准分为：完全缓解〔CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率为DCR（CR+PR+SD/患者总数），治疗后对疗效进行评估并且需评价治疗结束4周后的临床疗效，每7天进行1次毒性评估，记录毒性反应最大的时间。毒副反应的大小根据NCI常见毒性分级标准（CTC3.0）版进行判定。根据CT断层扫描结果，测量肿瘤最大截面积，肿瘤大小用肿瘤面积（即肿瘤最大径×最大垂直径）表示，最后计算治疗结束时和疗效确认时的肿瘤缩小率（%）。
1.5 统计学处理
采用SAS8.2统计软件进行分析，两组间率的比较采用检验，p<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
20例患者完全缓解10.0%（2/20），部分缓解30.0%（6/20），稳定50.0%（10/20），进展10.0%（2/20）。l年生存率为75.0%（15/20），实际临床获益率（CR+PR+SD>6月）为90%（18/20）。
2.2 毒副反应
无治疗相关性死亡。12例患者有轻中度发热，能自行退热。2例患者体温升至40℃，用药后退热。
3 讨论
多年来，恶性肿瘤是放化疗做为经典的临床治疗方法，但随着分子生物学的发展，p53基因治疗己经成为目前肿瘤研究领域中的热点。p53基因是一种抑癌基因，定位于人类染色体17pl3.l，全长16-20kb，共11个外显子，编码393个氨基酸。野生型p53蛋白是细胞生长的负性调节剂，在细胞周期中，通过阻止Gl期细胞进人S期，而使损伤的DNA或染色体有时间得以修复。
近年的临床研究表明，将腺病毒p53导入肿瘤细胞内，具有抑制肿瘤细胞的作用，与放化疗或热疗结合后，更有明显的增效作用[1-2]。在人类肿瘤中，p53两个等位基因均有突变，最常见的是一个缺失或一个核苷酸替换成所剩等位基因微小突变，此结果表明，突变的p53基因直接参与了肿瘤的发生。
在经治疗的20例晚期患者中，其中PR6例，占30.0%;SD10例，占50.0%。在这10例SD患者中仅有1例患者治疗后肿瘤较前增大了5%。经治疗后，所有患者局部疼痛、压迫等症状均获得了明显减轻甚或消失。而且，瘤内注射并未增加肿瘤远处转移的几率。发热为治疗中最为常见的副反应，主要是I、Ⅱ发热，只有2例发生了Ⅲ度发热（>40℃）。发热反应大多发生在“今又生”注射后的几个小时内，少数患者第二天出现发烧，I度发热可以自行消退，Ⅱ-Ⅲ度发热在使用退热药后的数小时也可热退。患者在发热反应消失后并无明显不适。今又生的上市，为临床提供了一种针对肿瘤发病机制的全新、安全有效的治疗手段。上述临床研究显示，今又生单用疗效肯定，与放疗、热疗的联合使用具有显著的协同效应，可以提高治疗效果，提高患者的生活质量，值得在临床上进一步推广。
[1]肖绍文，张珊文，吕有勇，等.外源性p53基因对人胃癌细胞的放射增敏作用[J].北京大学学报（医学版），2001，33（5）：427-431.
[2]SwisherSG，RothJA，KomakiR，etal.InductionOfp53-regulatedgenesandtumorregressioninlungcancerPatientsafterintratumoraldeliveryofadenoviralp53（INGN201）andradiationtherapy[J].ClinCancerRes，2003，9（l）：93-101.
【关键词】重组p53基因腺病毒;放疗;热疗;晚期头颈部肿瘤
【中图分类号】R454.5 【文献标识码】B 【文章编号】2095―8439（2015）05―0024―02
许多年以来，临床上放化疗对头颈部肿瘤的治疗的疗效并不乐观，对于晚期不能进行手术的头颈部肿瘤的治疗效果即便有些进展，但也并不明显，治疗效果较差。这几年，临床上开始试着采用重组人p53基因腺病毒（rAdp53）联合放疗、热疗的方法来治疗晚期头颈部肿瘤患者，效果较为理想，现对我院我科采取此法的20例晚期头颈部肿瘤患者的治疗进展情况报道如下。
1 材料和方法
1.1 试验材料
重组人p53基因腺病毒注射液（rAdp53，商品名：今又生），国药准字S20040004，规格1×1012VP/2ml/支（深圳市赛百诺基因技术有限公司）。
1.2 临床资料
选取我院2013年2月—2015年5月收治的20例晚期头颈部肿瘤患者，其中，男性12例，女性8例。平均年龄65岁。PS评分小于或者等于3分，生存期预计大于或者等于3个月，血常规检查结果显示白细胞≥4.0×109，心电图、生化常规检查等结果均无明显异常，都有胸部CT、肝CT、脑CT或MRI、血清肿瘤标志物等结果，均有临床病理结果明确诊断。临床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期8例。
1.3 治疗方法
20例患者均采用“今又生”瘤内注射结合放疗疗法，并联合局部浅部或深部热疗。基因治疗方法是在B超或CT引导下行多点瘤内注射，每7天注射或灌注“今又生”1次，每次1×1012VP，共8-9次。放疗方法：2.OGy/次，5次/周，总剂量50-70Gy/25-35次·5-7周，平均剂量62.2士5.3Gy。放疗时间一般选在p53瘤内注射48-72小时后。热疗方式：浅部热疗再用915MHz微波治疗机，温度为43-44℃，深部热疗4lMHz射频治疗机，温度为42-43℃，1-2次/周，每次40-60分钟，放疗后1小时内进行。总热疗次数6-8次。
1.4 评价标准
疗效评价按照WHO关于实体瘤近期疗效评价标准分为：完全缓解〔CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率为DCR（CR+PR+SD/患者总数），治疗后对疗效进行评估并且需评价治疗结束4周后的临床疗效，每7天进行1次毒性评估，记录毒性反应最大的时间。毒副反应的大小根据NCI常见毒性分级标准（CTC3.0）版进行判定。根据CT断层扫描结果，测量肿瘤最大截面积，肿瘤大小用肿瘤面积（即肿瘤最大径×最大垂直径）表示，最后计算治疗结束时和疗效确认时的肿瘤缩小率（%）。
1.5 统计学处理
采用SAS8.2统计软件进行分析，两组间率的比较采用检验，p<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
20例患者完全缓解10.0%（2/20），部分缓解30.0%（6/20），稳定50.0%（10/20），进展10.0%（2/20）。l年生存率为75.0%（15/20），实际临床获益率（CR+PR+SD>6月）为90%（18/20）。
2.2 毒副反应
无治疗相关性死亡。12例患者有轻中度发热，能自行退热。2例患者体温升至40℃，用药后退热。
3 讨论
多年来，恶性肿瘤是放化疗做为经典的临床治疗方法，但随着分子生物学的发展，p53基因治疗己经成为目前肿瘤研究领域中的热点。p53基因是一种抑癌基因，定位于人类染色体17pl3.l，全长16-20kb，共11个外显子，编码393个氨基酸。野生型p53蛋白是细胞生长的负性调节剂，在细胞周期中，通过阻止Gl期细胞进人S期，而使损伤的DNA或染色体有时间得以修复。
近年的临床研究表明，将腺病毒p53导入肿瘤细胞内，具有抑制肿瘤细胞的作用，与放化疗或热疗结合后，更有明显的增效作用[1-2]。在人类肿瘤中，p53两个等位基因均有突变，最常见的是一个缺失或一个核苷酸替换成所剩等位基因微小突变，此结果表明，突变的p53基因直接参与了肿瘤的发生。
在经治疗的20例晚期患者中，其中PR6例，占30.0%;SD10例，占50.0%。在这10例SD患者中仅有1例患者治疗后肿瘤较前增大了5%。经治疗后，所有患者局部疼痛、压迫等症状均获得了明显减轻甚或消失。而且，瘤内注射并未增加肿瘤远处转移的几率。发热为治疗中最为常见的副反应，主要是I、Ⅱ发热，只有2例发生了Ⅲ度发热（>40℃）。发热反应大多发生在“今又生”注射后的几个小时内，少数患者第二天出现发烧，I度发热可以自行消退，Ⅱ-Ⅲ度发热在使用退热药后的数小时也可热退。患者在发热反应消失后并无明显不适。今又生的上市，为临床提供了一种针对肿瘤发病机制的全新、安全有效的治疗手段。上述临床研究显示，今又生单用疗效肯定，与放疗、热疗的联合使用具有显著的协同效应，可以提高治疗效果，提高患者的生活质量，值得在临床上进一步推广。
[1]肖绍文，张珊文，吕有勇，等.外源性p53基因对人胃癌细胞的放射增敏作用[J].北京大学学报（医学版），2001，33（5）：427-431.
[2]SwisherSG，RothJA，KomakiR，etal.InductionOfp53-regulatedgenesandtumorregressioninlungcancerPatientsafterintratumoraldeliveryofadenoviralp53（INGN201）andradiationtherapy[J].ClinCancerRes，2003，9（l）：93-101.