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【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）3
摘要：盐酸厄洛替尼（Erlotinib hydrochloride）是喹唑啉类抗癌药物。本文首先简要介绍了盐酸厄洛替尼的性质，然后重点综述了盐酸厄洛替尼的主要合成工艺，并对这些合成工艺进行了简单的评价。
关键词：盐酸厄洛替尼 合成工艺 研究进展
1引言
表皮生长因子（EGFR）属于受体型蛋白酪氨酸激酶（PTK），其能够与表皮生长因子结合，从而催化ATP上的γ-磷酸转移到酪氨酸残基上，进一步启动信号传导级联，促使细胞内钙水平的上升、蛋白质合成和糖酵解增加。除此之外，还会增加一些细胞增殖相关基因的表达量，致使DNA合成加快，细胞增值加快。据相关研究[1]，在人类的多类肿瘤中都发现EGFR的过度表达，包括肺癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌等。表明EGFR的过度表达与癌细胞增殖、细胞转移、血管生成和细胞凋亡抑制密切相关。
目前临床上抑制EGFR过度表达的药物主要两类，一类是小分子酪氨酸激酶抑制（TKI），另一类是EGFR单克隆抗体。化学合成的喹唑啉类化合物，属于TKI，具有较高的活性。它们在细胞内能够作为ATP的底物类似物，从而与EGFR的催化部位发生结合，抑制EGFR磷酸化，终止细胞信号转导，最终抑制细胞的过度增殖。盐酸厄洛替尼就属于此类化合物，其结构式如图1所示，其是目前唯一一种经临床研究证实的药物，同其他类似的化疗药物相比，具有治疗效果显著、耐受力强、恶心呕吐、脱发不良反应发生率低等优点，有着广阔的应用前景。本文首先介绍了盐酸厄洛替尼，然后根据盐酸厄洛替尼合成中起始原料和构建次序的不同，总结了几种不同的合成方法。
2盐酸厄洛替尼简介
盐酸厄洛替尼（Erlotinib hydrochloride）是由美国 OSI Pharmaceuticals 公司开发的抗肿瘤类口服药，其化学名为N-（3-乙炔基苯基）6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺盐酸盐，化学结构式如图1所示。该药于2004年经美国FDA批准上市，2005年经欧盟认证，并在2006年通过我国审批，主要用于治疗转移性非小细胞肺癌（Non-Small-cell Lung Cancer， NSCLC）和胰腺癌，尤其适用于处于Ⅱ、Ⅲ期的癌症晚期患者的二、三线治疗，是近10年来通过FDA审批的首个治疗胰腺癌晚期的药物。盐酸厄洛替尼的化学本质是酪氨酸激酶抑制剂，具有靶向可逆性，能选择性地作用于酪氨酸激酶，并与其表皮生长因子的受体亚型进行结合，并作为细胞内底物的竞争物，导致酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型磷酸化受阻，从而中断肿瘤细胞的信号转导，抑制肿瘤细胞生长，并诱导其发生细胞凋亡。
3盐酸厄洛替尼的合成工艺
3.1 以3、4-二羟基苯甲酸乙酯为原料的合成工艺
美国辉瑞公司报道的盐酸厄洛替尼的合成原料是3、4-二羟基苯甲酸乙酯。该合成工艺可以归结为6步反应：侧链的烷基氧化、硝化、还原、环化、氯化和芳胺亲核取代（如图3）。该合成工艺利用侧链烷基氧化保护了羟基，避免了羟基去保护的繁琐步骤，硝基还原反应的催化剂选用氧化铂，大大提高了反应收率[2]。此外，该工艺的优点还包括反应路线短、耗时短等优点。但是由于反应过程中使用的卤化剂具有高污染性以及金属铂极为昂贵，导致该合成工艺仅适合实验室操作，不适合应用于工业生产。该合成工艺中的最后一步反应是芳胺亲核取代反应，此反应还存在以下两种合成途径（图4）。
3.2 以6、7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料的合成工艺
Jyothi Prasad 等研究出了一中全新的厄洛替尼的合成工艺。该合成工艺的起始原料为6、7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，同上述方法一样，也包括6步反应：羟基脱甲基保护基、乙酞化保护经基、氯化、芳胺亲核取代、脱乙酞基保护基和侧链的烷氧基化[3]（图5）。该合成工艺通过延长反应路线，多次进行羟基保护与去保护反应，避免了使用强污染性的卤化试剂，优缺点正好与第一种合成工艺相互弥补。
3.3 以3，4一二羟基苯甲醛为原料的合成工艺
3.3.1 沈鑫等研究出了另外一种厄洛替尼合成工艺，该合成路线的起始原料为 3，4一二羟基苯甲醛，反应共包括8步：醛基还原缩合、氧化、侧链烷氧基化、硝化、氰基水解、硝基还原、成环、氯化和芳胺亲核取代（图6）。该反应也采取了侧链烷氧基化的方法来保护羟基，避开了羟基保护和去保护的繁琐步骤[4]。与合成工艺1相比，该种方法不需要使用铂作为催化剂，反应条件较为温和，但唯一的不足之处是使用了强污染性的卤化剂。
3.3.2 Davoud Asgari 等[5]研究出的厄洛替尼的合成工艺同样以3，4-二羟基苯甲醛作为反应的起始原料，与方法（1）相比，合成步骤明显减少（图7），优缺点与方法（1）基本一致。
3.3.3 厄洛替尼的合成类似于吉非替尼的合成[6]，两者均需进行3步主要反应，即侧链烷氧基化、关环和芳胺亲核取代。但厄洛替尼的合成存在着更多的不利因素。Bucherer-Bergs等发明的海因合成法（图8）则借鉴了吉非替尼的合成路线。
4结论
喹唑啉类抗癌药物厄洛替尼的合成工艺一直是近年来的研究热点[7]，许多学者给出了多种不同的合成方法。纵观厄洛替尼的每一种合成方法，其实都大同小异，一般都包括主要的三个步骤，即侧链烷氧基化、关环反应和芳胺亲核取代反应，不同合成工艺的差别在于反应的顺序不同，优化反应的几个关键点包括原料是否廉价易得、反应步骤是否繁琐、成环反应的难易程度[8]、反应条件是否温和、反应是否安全无污染以及产物的收率是否较高等。这些关键点决定了合成工艺应用于大规模工业生产的可行性，在此基础之上，一定不能忽视化学试剂的安全性，要尽量选用低污染、无毒的环境友好型试剂。
参考文献
[1]马艳杰，毛燕欣. 盐酸厄洛替尼.《中国新药杂志》.2007年11期
[2]刘阳，郭琳，郭伟英.硬脂醇半乳糖苷修饰盐酸厄洛替尼脂质体的研制.《中国医药工业杂志》.2014年9期
[3]晏燕，王超，周莉.盐酸厄洛替尼的合成.《合成化学》.2013年4期
[4]朱琳.盐酸厄洛替尼的合成工艺研究.制药工程 .河南师范大学. 2014（学位年度）
[5]陈晓霞，孙辉，张玲.盐酸厄洛替尼所致皮疹的免疫机制研究 .《肿瘤》.2011年6期
[6]刘正平.盐酸厄洛替尼片的制备工艺与质量研究.制药工程 .北京化工大学. 2013（学位年度）
[7]Zhang， G.Zha， L.Isolation of highly pure erlotinib hydrochloride by recrystallization after nucleophilic substitution of an impurity with piperazine.《Research on Chemical Intermediates》， 2013 ，6
[8]Yao-Chun TienChie-Shaan SuLing-Hsiao LienRecrystallization of erlotinib hydrochloride and fulvestrant using supercritical antisolvent process《The Journal of Supercritical Fluids》， 2010， 1
摘要：盐酸厄洛替尼（Erlotinib hydrochloride）是喹唑啉类抗癌药物。本文首先简要介绍了盐酸厄洛替尼的性质，然后重点综述了盐酸厄洛替尼的主要合成工艺，并对这些合成工艺进行了简单的评价。
关键词：盐酸厄洛替尼 合成工艺 研究进展
1引言
表皮生长因子（EGFR）属于受体型蛋白酪氨酸激酶（PTK），其能够与表皮生长因子结合，从而催化ATP上的γ-磷酸转移到酪氨酸残基上，进一步启动信号传导级联，促使细胞内钙水平的上升、蛋白质合成和糖酵解增加。除此之外，还会增加一些细胞增殖相关基因的表达量，致使DNA合成加快，细胞增值加快。据相关研究[1]，在人类的多类肿瘤中都发现EGFR的过度表达，包括肺癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌等。表明EGFR的过度表达与癌细胞增殖、细胞转移、血管生成和细胞凋亡抑制密切相关。
目前临床上抑制EGFR过度表达的药物主要两类，一类是小分子酪氨酸激酶抑制（TKI），另一类是EGFR单克隆抗体。化学合成的喹唑啉类化合物，属于TKI，具有较高的活性。它们在细胞内能够作为ATP的底物类似物，从而与EGFR的催化部位发生结合，抑制EGFR磷酸化，终止细胞信号转导，最终抑制细胞的过度增殖。盐酸厄洛替尼就属于此类化合物，其结构式如图1所示，其是目前唯一一种经临床研究证实的药物，同其他类似的化疗药物相比，具有治疗效果显著、耐受力强、恶心呕吐、脱发不良反应发生率低等优点，有着广阔的应用前景。本文首先介绍了盐酸厄洛替尼，然后根据盐酸厄洛替尼合成中起始原料和构建次序的不同，总结了几种不同的合成方法。
2盐酸厄洛替尼简介
盐酸厄洛替尼（Erlotinib hydrochloride）是由美国 OSI Pharmaceuticals 公司开发的抗肿瘤类口服药，其化学名为N-（3-乙炔基苯基）6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺盐酸盐，化学结构式如图1所示。该药于2004年经美国FDA批准上市，2005年经欧盟认证，并在2006年通过我国审批，主要用于治疗转移性非小细胞肺癌（Non-Small-cell Lung Cancer， NSCLC）和胰腺癌，尤其适用于处于Ⅱ、Ⅲ期的癌症晚期患者的二、三线治疗，是近10年来通过FDA审批的首个治疗胰腺癌晚期的药物。盐酸厄洛替尼的化学本质是酪氨酸激酶抑制剂，具有靶向可逆性，能选择性地作用于酪氨酸激酶，并与其表皮生长因子的受体亚型进行结合，并作为细胞内底物的竞争物，导致酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型磷酸化受阻，从而中断肿瘤细胞的信号转导，抑制肿瘤细胞生长，并诱导其发生细胞凋亡。
3盐酸厄洛替尼的合成工艺
3.1 以3、4-二羟基苯甲酸乙酯为原料的合成工艺
美国辉瑞公司报道的盐酸厄洛替尼的合成原料是3、4-二羟基苯甲酸乙酯。该合成工艺可以归结为6步反应：侧链的烷基氧化、硝化、还原、环化、氯化和芳胺亲核取代（如图3）。该合成工艺利用侧链烷基氧化保护了羟基，避免了羟基去保护的繁琐步骤，硝基还原反应的催化剂选用氧化铂，大大提高了反应收率[2]。此外，该工艺的优点还包括反应路线短、耗时短等优点。但是由于反应过程中使用的卤化剂具有高污染性以及金属铂极为昂贵，导致该合成工艺仅适合实验室操作，不适合应用于工业生产。该合成工艺中的最后一步反应是芳胺亲核取代反应，此反应还存在以下两种合成途径（图4）。
3.2 以6、7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料的合成工艺
Jyothi Prasad 等研究出了一中全新的厄洛替尼的合成工艺。该合成工艺的起始原料为6、7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，同上述方法一样，也包括6步反应：羟基脱甲基保护基、乙酞化保护经基、氯化、芳胺亲核取代、脱乙酞基保护基和侧链的烷氧基化[3]（图5）。该合成工艺通过延长反应路线，多次进行羟基保护与去保护反应，避免了使用强污染性的卤化试剂，优缺点正好与第一种合成工艺相互弥补。
3.3 以3，4一二羟基苯甲醛为原料的合成工艺
3.3.1 沈鑫等研究出了另外一种厄洛替尼合成工艺，该合成路线的起始原料为 3，4一二羟基苯甲醛，反应共包括8步：醛基还原缩合、氧化、侧链烷氧基化、硝化、氰基水解、硝基还原、成环、氯化和芳胺亲核取代（图6）。该反应也采取了侧链烷氧基化的方法来保护羟基，避开了羟基保护和去保护的繁琐步骤[4]。与合成工艺1相比，该种方法不需要使用铂作为催化剂，反应条件较为温和，但唯一的不足之处是使用了强污染性的卤化剂。
3.3.2 Davoud Asgari 等[5]研究出的厄洛替尼的合成工艺同样以3，4-二羟基苯甲醛作为反应的起始原料，与方法（1）相比，合成步骤明显减少（图7），优缺点与方法（1）基本一致。
3.3.3 厄洛替尼的合成类似于吉非替尼的合成[6]，两者均需进行3步主要反应，即侧链烷氧基化、关环和芳胺亲核取代。但厄洛替尼的合成存在着更多的不利因素。Bucherer-Bergs等发明的海因合成法（图8）则借鉴了吉非替尼的合成路线。
4结论
喹唑啉类抗癌药物厄洛替尼的合成工艺一直是近年来的研究热点[7]，许多学者给出了多种不同的合成方法。纵观厄洛替尼的每一种合成方法，其实都大同小异，一般都包括主要的三个步骤，即侧链烷氧基化、关环反应和芳胺亲核取代反应，不同合成工艺的差别在于反应的顺序不同，优化反应的几个关键点包括原料是否廉价易得、反应步骤是否繁琐、成环反应的难易程度[8]、反应条件是否温和、反应是否安全无污染以及产物的收率是否较高等。这些关键点决定了合成工艺应用于大规模工业生产的可行性，在此基础之上，一定不能忽视化学试剂的安全性，要尽量选用低污染、无毒的环境友好型试剂。
参考文献
[1]马艳杰，毛燕欣. 盐酸厄洛替尼.《中国新药杂志》.2007年11期
[2]刘阳，郭琳，郭伟英.硬脂醇半乳糖苷修饰盐酸厄洛替尼脂质体的研制.《中国医药工业杂志》.2014年9期
[3]晏燕，王超，周莉.盐酸厄洛替尼的合成.《合成化学》.2013年4期
[4]朱琳.盐酸厄洛替尼的合成工艺研究.制药工程 .河南师范大学. 2014（学位年度）
[5]陈晓霞，孙辉，张玲.盐酸厄洛替尼所致皮疹的免疫机制研究 .《肿瘤》.2011年6期
[6]刘正平.盐酸厄洛替尼片的制备工艺与质量研究.制药工程 .北京化工大学. 2013（学位年度）
[7]Zhang， G.Zha， L.Isolation of highly pure erlotinib hydrochloride by recrystallization after nucleophilic substitution of an impurity with piperazine.《Research on Chemical Intermediates》， 2013 ，6
[8]Yao-Chun TienChie-Shaan SuLing-Hsiao LienRecrystallization of erlotinib hydrochloride and fulvestrant using supercritical antisolvent process《The Journal of Supercritical Fluids》， 2010， 1