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【摘要】 维生素K1在新生儿和婴儿出血性疾病中应用广泛，而关于维生素K1在新生儿早期凝血功能异常中的运用，我国目前尚无具体统一的方案，关于应用维生素K的剂量、剂型、途径、方法及时间均有不同的报道。故本文论述了新生儿早期凝血功能异常病理生理、维生素K1作用机制、常用方法、剂量及安全性，以期对新生儿维生素K缺乏出血性疾病，能够早发现、早处理，最大程度上降低新生儿病死率。
【关键词】 维生素K1 新生儿 凝血功能异常
[Abstract] Vitamin K1 is widely used in neonatal and infant haemorrhagic diseases. However， there is no specific and unified plan for the application of vitamin K1 in the early coagulation dysfunction of newborn in China. There are different reports on the dosage， dosage form， way， method and time of the application of vitamin K. Therefore， this paper discusses the pathophysiology of the abnormal coagulation function in the early stage of the newborn， the mechanism of action of vitamin K1， the commonly used methods， dosage and safety， in order to find and treat the hemorrhagic diseases of vitamin K deficiency in the newborn as early as possible and reduce the neonatal mortality to the greatest extent.
[Key words] Vitamin K1 Neonatal Coagulation dysfunction
First-author’s address： Wuzhou Red Cross Hospital， Wuzhou 543002， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.042
预防新生儿维生素K缺乏性出血（VKDB）是新世纪预防医学面临的挑战。维生素K是一些凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）和抗凝血蛋白（C和S）合成的必需辅助因子。当维生素K缺乏时，会导致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ这些凝血因子不能羧化，不能结合钙，不具有凝血活性，因而不能参与凝血过程而致出血[1]。VKDB根据发病时间分为3型，早发型：生后24 h之内，多与母亲产前服用干扰维生素K代谢的药物有关，并且不能通过给新生儿服用维生素K来预防;经典型：生后2～7 d发病，早产儿可迟至生后2周发病。通过给予新生儿1.0 mg维生素K可以预防经典型，文献[2-3]报道口服或肌内途径同样有效;晚发型：生后8 d发病，多发于出生后的2周至2个月。晚发型更危险，通常会出现颅内出血。因新生儿凝血系统处于低活性状态的生理特点，早期凝血功能异常导致的出血性疾病在临床较为常见，而维生素K缺乏是新生儿、婴儿出血性疾病的主要因素，肌注维生素K1可有效预防新生儿颅内出血、消化道出血、呼吸道出血等出血相关性疾病。为此，WHO于2013年提出，建议所有新生儿在其出生后均应接受维生素K1预防VKDB。
1 新生儿早期凝血功能异常
新生儿是指从脐带结扎到出生后28 d内的婴儿[4]。婴幼儿期间具有低活性状态的凝血系统、较高血细胞比容的生理特点，低活性状态的凝血系统会促进血液流动，血液黏度下降，进而导致血液灌注功能改变，常易引起自发性出血[5]。婴幼儿自发性出血，是在新生儿期间其凝血系统内部功能障碍所致的相关出血性疾病，其凝血系统中任一环节功能失调，均会触发凝血系统功能障碍，导致新生儿出血，甚至残疾，严重情况下可能导致新生儿死亡[6]。
新生儿凝血功能障碍出血性疾病常发生于早产儿、危重新生儿，由于新生儿的凝血系统发育本就尚不成熟，加之早产与危重新生儿大部分合并有缺氧、感染、酸中毒等其他病理性应激疾病，更易导致其凝血功能障碍，致使内源性与外源性凝血系统同时启动，使血液呈高凝状态，进而出现继发性纤溶亢进，产生“瀑布效应”而引发弥漫性血管内凝血（DIC）[7]。临床研究证实，在危重症新生儿发展为多器官功能衰竭（MOF）的过程中，凝血系统功能异常是关键因素之一[8]。此外，新生儿血管壁較脆弱，加之凝血系统活性低下，当血流动力学改变时，极易发生颅内出血、肺出血、消化道出血，其中以颅内出血常见，在新生儿时期发病率高达65%，是造成新生儿残疾，甚至死亡的重要隐患[9]。
2 维生素K1作用机制
维生素K是2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的总称[10]。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S等都需要依赖维生素K在羧化酶催化下，才能转化成为具有凝血功能的生物活性凝血因子。当维生素K缺乏时，维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体蛋白将不能被羧化，只能作为无活性蛋白（维生素K缺乏诱导蛋白，PIVKA）存在而不能发挥凝血功能，继而导致凝血系统障碍致使机体发生出血性疾病[11]。
新生儿几乎均有维生素K的相对缺乏[12]。新生儿和婴儿血浆中维生素K浓度生理性低下使其具有发生颅内出血、肺出血、消化道出血的风险[13]。其常见原因有：（1）维生素K不易透过胎盘屏障，致使婴儿出生时血中维生素K水平普遍较低;（2）人乳中维生素K含量极少（15 μg/L），远低于牛奶中含量（60 μg/L），母乳喂养儿发生VKDB的风险是牛奶喂养儿的15～20倍;（3）维生素K合成依赖肠道菌群，因新生儿出生时肠道清洁，维生素K合成少;（4）婴儿慢性腹泻或口服抗生素等均可抑制肠道正常菌群，使维生素K合成不足;（5）婴儿存在肝胆胰腺、小肠疾病时，均可影响维生素K的合成和肠黏膜对维生素K的吸收;（6）产妇产前应用抗生素、双香豆素等均可影响维生素K代谢的药物[14-17]。综上，新生儿和婴儿因其生理特点，维生素K浓度低下，喂养不当或相关疾病影响均会造成其血浆浓度更低，从而导致维生素K依赖性的凝血因子合成减少，致使具有发生严重出血的风险。因此，WHO于2013年建议所有新生儿在其出生后均应接受维生素K1预防VKDB[18]。 3 维生素K1常用方法及剂量
许多国家根据不断变化的科学知识和统计学上有效的评估方法，多年来已经形成了设定微量营养素（包括维生素K）的概念。此外，人们越来越多地认识到提出这种饮食建议的各种应用。维生素K1的剂量运用目前较为混乱，1～10 mg不等[19]。研究发现，几乎所有新生儿获得25 mg维生素K即可达到预防出血的效果，而将剂量提高并不能增加疗效[20]。目前临床研究证实，孕妇在产前1～2周口服维生素K1 10 mg/d，或在产前12～24 h肌注或缓慢静注2 mg，即可有效预防新生儿出血，新生儿宜常规肌注或缓慢脐静注维生素K1 0.5 mg，如新生儿已出现出血症状，则需缓慢静注维生素K1 1～2 mg[19]。目前，临床上比较一致的观点是在出生时常规给予早产儿0.5 mg、足月儿1 mg。这样，即使实际吸收量仅为给药量的1/10也足可达到生理需要量[21]，通常给药后在2～4 h后即出现凝血因子水平的升高，24 h内凝血功能可恢复正常。ESPGHAN营养委员会已经认识到肌内应用是效率和可靠性最佳的方式，但是声明可以为健康的非早产新生儿提供口服给药，根据其立场文件，建议健康足月儿接受以下预防策略：出生时肌肉注射维生素K1 1 mg;或分别于出生时、生后4～6 d、4～6周口服维生素K1 2 mg（共3次）;或出生时口服维生素K1 2 mg，之后每周口服维生素K1 1 mg，直到出生后3个月[2]。WHO建议早产儿肌内注射0.4 mg/kg，最大不超过1 mg;足月儿单剂量肌内注射1 mg[18]。另外，维生素K1注射液使用说明书明确指出，K1注射液使用一般应采用肌肉注射或皮下注射，特殊情况下才可使用静脉途径给药。
4 维生素K1的安全性
婴儿早期维生素K缺乏仍然是发达国家颅内出血的主要原因，其在某些亚洲国家流行率较高的原因也尚未解决。人们普遍认为新生儿需要维生素K加以预防，但任何维生素K预防方案的有效性均需要基于健全的营养原则[22]。维生素K1注射液使用说明书及文献[23]中记载其发生的不良反应有局部不良反应（注射部位红肿、疼痛等）及过敏反应（严重时可导致休克、心脏骤停）。另外，有些新生儿还可出现高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血等不良反应[23-24]。因临床上常肌内注射维生素K1，故维生素K1注射后局部不良反应比较常见，局部皮肤不良反应主要有3种表现形式：湿疹样皮损、局部硬化性斑块和弥漫性斑丘疹。陆娇等[25]报道维生素K1致新生儿Nicolau综合征1例，Nicolau综合征是极少见的不良反应，但经局部对症治疗后可治愈，无后遗症。Nicolau综合征是指某些药物局部注射后出现的少见坏死性皮肤反应，其发病机制目前尚未明确，可能是注射引起血管痉挛，继而出现皮肤局部缺血相关的青斑样皮损。此外，所用药物或药物制剂添加成分的直接毒性作用以及局部免疫反应也是其发生的可能机制。另外，维生素K1并不是补充越多越好[26]，研究发现，超量补充维生素K1会导致婴幼儿出现红疹、皮肤瘙痒等过敏症状，严重时可导致新生儿肝损伤、溶血性贫血、高胆红素血症，甚至出现消化系统、血液系统和神经系统等多系统不良反应或中毒症状。故在没有明确需要补充的情况下，绝不能无原则地补充，尤其是超量补充。此外，静脉短时间大剂量推注可致婴幼儿休克甚至心跳呼吸骤停，故特殊情况下静脉用药需要非常缓慢，不超过1 mg/min。
5 总结与展望
维生素K是保证正常血液凝固的关键点，其在新生儿中的水平通常较低，因此必须在分娩后进行适量补充。新生儿的维生素K预防仍然是一个开放的辩论领域，在不同的年份和国家提出了许多类型的方案，有时在同一国家内也会有很大的变异[27-28]。关于最安全的给药途径和出生后第一次给药后的进一步给药时间，对于足月出生的健康新生儿有着不同方案，但应避免相关不良反应的发生[29-30]。同样，随着关于多种形式维生素K作用的新知识获得，显然未来的建议需要考虑其生物利用度的差异。研究发现，稳定同位素技术在未来对叶绿醌和MK相对生物利用度研究中的应用将至关重要[22]。
综上所述，维生素K1缺乏可导致新生儿多种出血性疾病，影响新生儿的生命健康，甚至导致新生儿伤残、死亡。故维生素K1缺乏是新生儿和婴儿面临的一个严重风险，维生素K1对预防新生儿出血性疾病具有重大临床意义。因此，新生儿科医务人员需要详知肌注维生素K1预防新生儿出血的理论基础并开展健康教育，从而提升广大新生儿家属对肌注维生素K1重要性的认识。总之，维生素K1在新生儿早期凝血功能异常中的应用，从理论和临床实践上来看均具有重大意义，且价廉、无毒副作用，值得临床推广。
参考文献
[1] Van W M，De B R，Van D V S，et al.Vitamin K，an update for the paediatrician[J].Eur J Pediatr，2009，168（2）：127-134.
[2] Mihatsch W A，Braegger C，Bronsky J，et al.Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants：A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition[J].Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition，2016，63（1）：123-129.
[3] Shearer M J.Vitamin K deficiency bleeding（VKDB） in early infancy[J].Blood Rev，2009，23（2）：49-59.
[4]楊锡强，易著文.儿科学[M].北京：人民卫生出版社，2003：153-154. [5] Aracic N，Roje D，Drmic Hofman I，et al.Low molecular weight heparin treatment and impact of inherited thrombophilia type in pregnancies with previous adverse outcome[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（3）：306-310.
[6] Nada A，Damir R，Alujevic J I，et al.The Impact of Inherited Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy Complications in Women with Previous Adverse Outcome[J].Yonsei Medical Journal，2016，57（5）：1230-1235.
[7]覃安志，曾美红，郑志勇，等.维生素K1和酚磺乙胺治疗新生儿凝血功能障碍效果分析[J].儿科药学杂志，2015，21（7）：30-33.
[8] Newall F，Johnston L，Ignjatovic V，et al.Unfractionated heparin therapy in infants and children[J].Pediatrics，2009，123（3）：510-518.
[9]苏国生，黄积德，梁荣伟，等.维生素K1、酚磺乙胺联合治疗新生儿凝血功能障碍的疗效观察[J].重庆医学，2013，42（2）：180-182.
[10]李茂军，吴青，阳倩，等.新生儿及小婴儿维生素K缺乏性出血的预防和管理--欧洲儿科胃肠病肝病和营养学协会意见书简介[J].实用医院临床杂志，2017，14（1）：29-31.
[11]李力，孙孝国，耿萍.维生素K1的临床应用进展[J].中国煤炭工业医学杂志，2011，14（6）：941-942.
[12]覃安志，曾美红，郑志勇，等.维生素K1和酚磺乙胺治疗新生儿凝血功能障碍效果分析[J].儿科药学杂志，2015，21（7）：30-33.
[13]蒋志霞，王尧淇，李书红，等.新生儿未常规注射维生素K1发生新生儿出血症合并后遗症医疗纠纷鉴定1例[J].中国社区医师，2018，34（14）：180，182.
[14]周旭晨.维生素K缺乏症引起小儿颅内出血的原因分析及预防[J].中国医学创新，2011，8（20）：178-179.
[15]李学艳.新生儿出血病42例临床分析[J].现代中西医结合杂志，2010，19（20）：2540-2541.
[16]侯文华，张文青.新生儿出血症80例分析[J].临床医药实践，2011，20（4）：257-258.
[17]李世富.肌注维生素K1预防新生儿出血的效果分析[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（90）：82.
[18] WHO.Pocket book of hospital care for children：Guidelines for the management of common illnesses with limited resources[M].
2 ndedn.WHO：Geneva，2013.
[19]明静.维生素K治疗新生儿出血症凝血指标的变化[J].广西医学，2014，36（8）：1099-1101.
[20]郭竞先.迟发型维生素K出血症的临床分析[J].中国医药导报，2009，6（10）：191-192.
[21]岑丽勤，陆妹，文智惠，等.目标剂量防治新生儿/婴儿维生素K缺乏性出血临床资料总结——附1270例分析[J].国际医药卫生导报，2006，12（12）：75-76.
[22] Shearer M J，Fu X，Booth S L.Vitamin K Nutrition，Metabolism，and Requirements：Current Concepts and Future Research[J].Adv Nutr，2012，3（2）：182-195.
[23]李竹英，唐承爱.我院维生素K1注射液用药分析[J].临床合理用药杂志，2018，11（16）：1-3.
[24]张志伟.新生儿应用维生素K1的安全性分析[J/OL].临床医药文献电子杂志，2015，2（11）：2021-2022.
[25]陆娇，洪建国.维生素K1致新生儿Nicolau综合征一例[J].中国新生儿科杂志，2015，30（4）：298.
[26]张培智.维生素K补多了害处不少[N].健康报，2013-07-03（004）.
[27] Ceratto S，Savino F.Vitamin K deficiency bleeding in an apparently healthy newborn infant：the compelling need for evidence-based recommendation[J].Italian Journal of Pediatrics，2019，45（1）：30.
[28] Ipema H J.Use of oral vitamin K for prevention of late vitamin k deficiency bleeding in neonates when injectable vitamin K is not available[J].Ann Pharmacother，2012，46（6）：879-883.
[29] Plank R M，Steinmetz T，Sokal D C，et al.Vitamin K Deficiency Bleeding and Early Infant Male Circumcision in Africa[J].Obstet Gynecol，2013，122（2 Pt 2）：503-505.
[30] Laubscher B，B?nziger O，Schubiger G，et al.Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses：results of a 6-year（2005-2011） surveillance in Switzerland[J].Eur J Pediatr，2013，172（3）：357-360.
（收稿日期：2019-07-23） （本文編辑：姬思雨）
【关键词】 维生素K1 新生儿 凝血功能异常
[Abstract] Vitamin K1 is widely used in neonatal and infant haemorrhagic diseases. However， there is no specific and unified plan for the application of vitamin K1 in the early coagulation dysfunction of newborn in China. There are different reports on the dosage， dosage form， way， method and time of the application of vitamin K. Therefore， this paper discusses the pathophysiology of the abnormal coagulation function in the early stage of the newborn， the mechanism of action of vitamin K1， the commonly used methods， dosage and safety， in order to find and treat the hemorrhagic diseases of vitamin K deficiency in the newborn as early as possible and reduce the neonatal mortality to the greatest extent.
[Key words] Vitamin K1 Neonatal Coagulation dysfunction
First-author’s address： Wuzhou Red Cross Hospital， Wuzhou 543002， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.042
预防新生儿维生素K缺乏性出血（VKDB）是新世纪预防医学面临的挑战。维生素K是一些凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）和抗凝血蛋白（C和S）合成的必需辅助因子。当维生素K缺乏时，会导致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ这些凝血因子不能羧化，不能结合钙，不具有凝血活性，因而不能参与凝血过程而致出血[1]。VKDB根据发病时间分为3型，早发型：生后24 h之内，多与母亲产前服用干扰维生素K代谢的药物有关，并且不能通过给新生儿服用维生素K来预防;经典型：生后2～7 d发病，早产儿可迟至生后2周发病。通过给予新生儿1.0 mg维生素K可以预防经典型，文献[2-3]报道口服或肌内途径同样有效;晚发型：生后8 d发病，多发于出生后的2周至2个月。晚发型更危险，通常会出现颅内出血。因新生儿凝血系统处于低活性状态的生理特点，早期凝血功能异常导致的出血性疾病在临床较为常见，而维生素K缺乏是新生儿、婴儿出血性疾病的主要因素，肌注维生素K1可有效预防新生儿颅内出血、消化道出血、呼吸道出血等出血相关性疾病。为此，WHO于2013年提出，建议所有新生儿在其出生后均应接受维生素K1预防VKDB。
1 新生儿早期凝血功能异常
新生儿是指从脐带结扎到出生后28 d内的婴儿[4]。婴幼儿期间具有低活性状态的凝血系统、较高血细胞比容的生理特点，低活性状态的凝血系统会促进血液流动，血液黏度下降，进而导致血液灌注功能改变，常易引起自发性出血[5]。婴幼儿自发性出血，是在新生儿期间其凝血系统内部功能障碍所致的相关出血性疾病，其凝血系统中任一环节功能失调，均会触发凝血系统功能障碍，导致新生儿出血，甚至残疾，严重情况下可能导致新生儿死亡[6]。
新生儿凝血功能障碍出血性疾病常发生于早产儿、危重新生儿，由于新生儿的凝血系统发育本就尚不成熟，加之早产与危重新生儿大部分合并有缺氧、感染、酸中毒等其他病理性应激疾病，更易导致其凝血功能障碍，致使内源性与外源性凝血系统同时启动，使血液呈高凝状态，进而出现继发性纤溶亢进，产生“瀑布效应”而引发弥漫性血管内凝血（DIC）[7]。临床研究证实，在危重症新生儿发展为多器官功能衰竭（MOF）的过程中，凝血系统功能异常是关键因素之一[8]。此外，新生儿血管壁較脆弱，加之凝血系统活性低下，当血流动力学改变时，极易发生颅内出血、肺出血、消化道出血，其中以颅内出血常见，在新生儿时期发病率高达65%，是造成新生儿残疾，甚至死亡的重要隐患[9]。
2 维生素K1作用机制
维生素K是2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的总称[10]。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S等都需要依赖维生素K在羧化酶催化下，才能转化成为具有凝血功能的生物活性凝血因子。当维生素K缺乏时，维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体蛋白将不能被羧化，只能作为无活性蛋白（维生素K缺乏诱导蛋白，PIVKA）存在而不能发挥凝血功能，继而导致凝血系统障碍致使机体发生出血性疾病[11]。
新生儿几乎均有维生素K的相对缺乏[12]。新生儿和婴儿血浆中维生素K浓度生理性低下使其具有发生颅内出血、肺出血、消化道出血的风险[13]。其常见原因有：（1）维生素K不易透过胎盘屏障，致使婴儿出生时血中维生素K水平普遍较低;（2）人乳中维生素K含量极少（15 μg/L），远低于牛奶中含量（60 μg/L），母乳喂养儿发生VKDB的风险是牛奶喂养儿的15～20倍;（3）维生素K合成依赖肠道菌群，因新生儿出生时肠道清洁，维生素K合成少;（4）婴儿慢性腹泻或口服抗生素等均可抑制肠道正常菌群，使维生素K合成不足;（5）婴儿存在肝胆胰腺、小肠疾病时，均可影响维生素K的合成和肠黏膜对维生素K的吸收;（6）产妇产前应用抗生素、双香豆素等均可影响维生素K代谢的药物[14-17]。综上，新生儿和婴儿因其生理特点，维生素K浓度低下，喂养不当或相关疾病影响均会造成其血浆浓度更低，从而导致维生素K依赖性的凝血因子合成减少，致使具有发生严重出血的风险。因此，WHO于2013年建议所有新生儿在其出生后均应接受维生素K1预防VKDB[18]。 3 维生素K1常用方法及剂量
许多国家根据不断变化的科学知识和统计学上有效的评估方法，多年来已经形成了设定微量营养素（包括维生素K）的概念。此外，人们越来越多地认识到提出这种饮食建议的各种应用。维生素K1的剂量运用目前较为混乱，1～10 mg不等[19]。研究发现，几乎所有新生儿获得25 mg维生素K即可达到预防出血的效果，而将剂量提高并不能增加疗效[20]。目前临床研究证实，孕妇在产前1～2周口服维生素K1 10 mg/d，或在产前12～24 h肌注或缓慢静注2 mg，即可有效预防新生儿出血，新生儿宜常规肌注或缓慢脐静注维生素K1 0.5 mg，如新生儿已出现出血症状，则需缓慢静注维生素K1 1～2 mg[19]。目前，临床上比较一致的观点是在出生时常规给予早产儿0.5 mg、足月儿1 mg。这样，即使实际吸收量仅为给药量的1/10也足可达到生理需要量[21]，通常给药后在2～4 h后即出现凝血因子水平的升高，24 h内凝血功能可恢复正常。ESPGHAN营养委员会已经认识到肌内应用是效率和可靠性最佳的方式，但是声明可以为健康的非早产新生儿提供口服给药，根据其立场文件，建议健康足月儿接受以下预防策略：出生时肌肉注射维生素K1 1 mg;或分别于出生时、生后4～6 d、4～6周口服维生素K1 2 mg（共3次）;或出生时口服维生素K1 2 mg，之后每周口服维生素K1 1 mg，直到出生后3个月[2]。WHO建议早产儿肌内注射0.4 mg/kg，最大不超过1 mg;足月儿单剂量肌内注射1 mg[18]。另外，维生素K1注射液使用说明书明确指出，K1注射液使用一般应采用肌肉注射或皮下注射，特殊情况下才可使用静脉途径给药。
4 维生素K1的安全性
婴儿早期维生素K缺乏仍然是发达国家颅内出血的主要原因，其在某些亚洲国家流行率较高的原因也尚未解决。人们普遍认为新生儿需要维生素K加以预防，但任何维生素K预防方案的有效性均需要基于健全的营养原则[22]。维生素K1注射液使用说明书及文献[23]中记载其发生的不良反应有局部不良反应（注射部位红肿、疼痛等）及过敏反应（严重时可导致休克、心脏骤停）。另外，有些新生儿还可出现高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血等不良反应[23-24]。因临床上常肌内注射维生素K1，故维生素K1注射后局部不良反应比较常见，局部皮肤不良反应主要有3种表现形式：湿疹样皮损、局部硬化性斑块和弥漫性斑丘疹。陆娇等[25]报道维生素K1致新生儿Nicolau综合征1例，Nicolau综合征是极少见的不良反应，但经局部对症治疗后可治愈，无后遗症。Nicolau综合征是指某些药物局部注射后出现的少见坏死性皮肤反应，其发病机制目前尚未明确，可能是注射引起血管痉挛，继而出现皮肤局部缺血相关的青斑样皮损。此外，所用药物或药物制剂添加成分的直接毒性作用以及局部免疫反应也是其发生的可能机制。另外，维生素K1并不是补充越多越好[26]，研究发现，超量补充维生素K1会导致婴幼儿出现红疹、皮肤瘙痒等过敏症状，严重时可导致新生儿肝损伤、溶血性贫血、高胆红素血症，甚至出现消化系统、血液系统和神经系统等多系统不良反应或中毒症状。故在没有明确需要补充的情况下，绝不能无原则地补充，尤其是超量补充。此外，静脉短时间大剂量推注可致婴幼儿休克甚至心跳呼吸骤停，故特殊情况下静脉用药需要非常缓慢，不超过1 mg/min。
5 总结与展望
维生素K是保证正常血液凝固的关键点，其在新生儿中的水平通常较低，因此必须在分娩后进行适量补充。新生儿的维生素K预防仍然是一个开放的辩论领域，在不同的年份和国家提出了许多类型的方案，有时在同一国家内也会有很大的变异[27-28]。关于最安全的给药途径和出生后第一次给药后的进一步给药时间，对于足月出生的健康新生儿有着不同方案，但应避免相关不良反应的发生[29-30]。同样，随着关于多种形式维生素K作用的新知识获得，显然未来的建议需要考虑其生物利用度的差异。研究发现，稳定同位素技术在未来对叶绿醌和MK相对生物利用度研究中的应用将至关重要[22]。
综上所述，维生素K1缺乏可导致新生儿多种出血性疾病，影响新生儿的生命健康，甚至导致新生儿伤残、死亡。故维生素K1缺乏是新生儿和婴儿面临的一个严重风险，维生素K1对预防新生儿出血性疾病具有重大临床意义。因此，新生儿科医务人员需要详知肌注维生素K1预防新生儿出血的理论基础并开展健康教育，从而提升广大新生儿家属对肌注维生素K1重要性的认识。总之，维生素K1在新生儿早期凝血功能异常中的应用，从理论和临床实践上来看均具有重大意义，且价廉、无毒副作用，值得临床推广。
参考文献
[1] Van W M，De B R，Van D V S，et al.Vitamin K，an update for the paediatrician[J].Eur J Pediatr，2009，168（2）：127-134.
[2] Mihatsch W A，Braegger C，Bronsky J，et al.Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants：A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition[J].Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition，2016，63（1）：123-129.
[3] Shearer M J.Vitamin K deficiency bleeding（VKDB） in early infancy[J].Blood Rev，2009，23（2）：49-59.
[4]楊锡强，易著文.儿科学[M].北京：人民卫生出版社，2003：153-154. [5] Aracic N，Roje D，Drmic Hofman I，et al.Low molecular weight heparin treatment and impact of inherited thrombophilia type in pregnancies with previous adverse outcome[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（3）：306-310.
[6] Nada A，Damir R，Alujevic J I，et al.The Impact of Inherited Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy Complications in Women with Previous Adverse Outcome[J].Yonsei Medical Journal，2016，57（5）：1230-1235.
[7]覃安志，曾美红，郑志勇，等.维生素K1和酚磺乙胺治疗新生儿凝血功能障碍效果分析[J].儿科药学杂志，2015，21（7）：30-33.
[8] Newall F，Johnston L，Ignjatovic V，et al.Unfractionated heparin therapy in infants and children[J].Pediatrics，2009，123（3）：510-518.
[9]苏国生，黄积德，梁荣伟，等.维生素K1、酚磺乙胺联合治疗新生儿凝血功能障碍的疗效观察[J].重庆医学，2013，42（2）：180-182.
[10]李茂军，吴青，阳倩，等.新生儿及小婴儿维生素K缺乏性出血的预防和管理--欧洲儿科胃肠病肝病和营养学协会意见书简介[J].实用医院临床杂志，2017，14（1）：29-31.
[11]李力，孙孝国，耿萍.维生素K1的临床应用进展[J].中国煤炭工业医学杂志，2011，14（6）：941-942.
[12]覃安志，曾美红，郑志勇，等.维生素K1和酚磺乙胺治疗新生儿凝血功能障碍效果分析[J].儿科药学杂志，2015，21（7）：30-33.
[13]蒋志霞，王尧淇，李书红，等.新生儿未常规注射维生素K1发生新生儿出血症合并后遗症医疗纠纷鉴定1例[J].中国社区医师，2018，34（14）：180，182.
[14]周旭晨.维生素K缺乏症引起小儿颅内出血的原因分析及预防[J].中国医学创新，2011，8（20）：178-179.
[15]李学艳.新生儿出血病42例临床分析[J].现代中西医结合杂志，2010，19（20）：2540-2541.
[16]侯文华，张文青.新生儿出血症80例分析[J].临床医药实践，2011，20（4）：257-258.
[17]李世富.肌注维生素K1预防新生儿出血的效果分析[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（90）：82.
[18] WHO.Pocket book of hospital care for children：Guidelines for the management of common illnesses with limited resources[M].
2 ndedn.WHO：Geneva，2013.
[19]明静.维生素K治疗新生儿出血症凝血指标的变化[J].广西医学，2014，36（8）：1099-1101.
[20]郭竞先.迟发型维生素K出血症的临床分析[J].中国医药导报，2009，6（10）：191-192.
[21]岑丽勤，陆妹，文智惠，等.目标剂量防治新生儿/婴儿维生素K缺乏性出血临床资料总结——附1270例分析[J].国际医药卫生导报，2006，12（12）：75-76.
[22] Shearer M J，Fu X，Booth S L.Vitamin K Nutrition，Metabolism，and Requirements：Current Concepts and Future Research[J].Adv Nutr，2012，3（2）：182-195.
[23]李竹英，唐承爱.我院维生素K1注射液用药分析[J].临床合理用药杂志，2018，11（16）：1-3.
[24]张志伟.新生儿应用维生素K1的安全性分析[J/OL].临床医药文献电子杂志，2015，2（11）：2021-2022.
[25]陆娇，洪建国.维生素K1致新生儿Nicolau综合征一例[J].中国新生儿科杂志，2015，30（4）：298.
[26]张培智.维生素K补多了害处不少[N].健康报，2013-07-03（004）.
[27] Ceratto S，Savino F.Vitamin K deficiency bleeding in an apparently healthy newborn infant：the compelling need for evidence-based recommendation[J].Italian Journal of Pediatrics，2019，45（1）：30.
[28] Ipema H J.Use of oral vitamin K for prevention of late vitamin k deficiency bleeding in neonates when injectable vitamin K is not available[J].Ann Pharmacother，2012，46（6）：879-883.
[29] Plank R M，Steinmetz T，Sokal D C，et al.Vitamin K Deficiency Bleeding and Early Infant Male Circumcision in Africa[J].Obstet Gynecol，2013，122（2 Pt 2）：503-505.
[30] Laubscher B，B?nziger O，Schubiger G，et al.Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses：results of a 6-year（2005-2011） surveillance in Switzerland[J].Eur J Pediatr，2013，172（3）：357-360.
（收稿日期：2019-07-23） （本文編辑：姬思雨）