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摘要：特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。随着对IPF治疗研究的不断深入，许多新的治疗方法及药物逐步受到重视。吡非尼酮（Pirfenitone）是一种经口服给药的合成类吡啶酮化合物，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。目前多项Ⅲ期临床试验均表明吡非尼酮能减轻IPF患者的病情进展，已成为获得美国FDA批准用于IPF治疗的二种药物之一。本文就吡非尼酮治疗IPF相关的药理学、药效性及耐受性等方面进行阐述。
关键词：特发性肺纤维化;治疗;吡非尼酮
1.概述
IPF是一种病因不明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎， 起病隐匿，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。据欧洲的研究数据表明，IPF年发病率在0.22-7.4人每10万人口，患病率为1.25-23.4人每10万人口[1]。IPF预后较差，诊断后其中位生存时间约2-5年，其5年生存率仅约20%。
IPF发生纤维化的原因尚不清楚，但目前认为几种潜在的危险因素可能与其相关，如吸烟、环境暴露、胃食管返流、遗传因素和微生物因素。随着对IPF发病机制的不断研究，对IPF治疗的认识亦不断提高。过去认为IPF为炎症驱使的疾病，所以IPF的传统治疗 （如糖皮质激素和免疫调节剂）是基于抑制炎症来防止纤维化。然而，越来越多的证据表明炎症并不是UIP和UIP早期成纤维细胞灶（即活化的增殖成纤维细胞和肌成纤维细胞）病理组织学的主要发现[2]。目前认为，IPF的发病过程是肺泡上皮细胞受损后启动一系列修复级联反应，促使细胞外基质聚集，最终形成肺纤维化。针对肺纤维化机制的靶向调节已成为治疗IPF的重要策略。
吡非尼酮（Pirfenitone） 是一种经口服给药的吡啶酮化合物，于2011年在欧盟成为第一种获得批准用于成人轻至中度IPF的治疗药物[3]，2014年10月在美国成为FDA批准用于IPF的治疗二种药物之一[4]，本文就吡非尼酮治疗IPF相关的药理学特性、药效性及耐受性等方面进行阐述。
2.药理学特性
吡非尼酮是一种口服生物可利用的合成吡啶酮化合物，具有抑制纤维化进展的作用。虽然其作用机制不完全清楚，体外实验及肺纤维化的动物模型数据表明，吡非尼酮具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用[5]。吡非尼酮的抗氧化作用可能有助于其抗炎作用，这些反过来可能与其抗纤维化作用有一定相关性。
吡非尼酮的抗纤维化作用主要归因于其对肺水平的各种细胞因子、生长因子和趋化因子的影响[5]。在肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可减少具有促纤维化和促炎作用的转化生长因子-β1（TGF-β1）的产生。在体外实验中，吡非尼酮可抑制TGF-β1诱导的人肺纤维细胞向肌成纤维细胞分化，从而阻止过量的胶原蛋白合成及细胞外基质的沉积。在从IPF患者肺实质分离出的初代Ⅱ型肺泡上皮细胞和初代肺肌成纤维细胞中，吡非尼酮可阻止TGF-β1的促分化作用，且呈剂量依赖性。吡非尼酮被认为是通过阻止具有抗纤维化作用的干扰素γ（IFN-γ）的减少来抑制TGF-β的产生而发挥作用。
吡非尼酮的抗炎作用归于其对肺部炎症因子和炎症细胞的调控。在肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可抑制促炎因子如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、血小板源生长因子（PDGF）的释放。在IPF或非特异性间质性肺炎的肺泡灌洗液（BALF）的肺泡巨噬细胞中，吡非尼酮可抑制包括IL-1β、TNF-α等多种细胞因子。值得注意的是，一些促炎因子如TNF-α和PDGF也是促纤维化因子。吡非尼酮还增加内毒素性休克小鼠模型中抗炎因子IL-10的产生。此外，吡非尼酮可抑制小鼠单核细胞趋化蛋白（MCP）-1 和抑制仓鼠中包括淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞等多种炎症细胞的聚集。
吡非尼酮的抗氧化作用归于其清除活性氧物质（ROS）的能力，ROS包括羟自由基和超氧阴离子。在肺纤维化中，巨噬细胞活化及吞噬嗜中性粒细胞可导致ROS的释放，可通过脂质过氧化降低肺泡毛细血管床的功能而造成细胞损伤。脂质过氧化终产物丙二醛 （malonaldehyde， MDA）可刺激胶原蛋白合成。此外，嗜中性粒细胞脱颗粒可导致髓过氧化物释放，其催化酰氯形成次氯酸的氢过氧化反应，而次氯酸为细胞毒性化合物可导致细胞结构损伤。在体外实验及肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可清除ROS及抑制脂质过氧化反应和丙二醛的活性。
3.药代动力学特性
3.1吸收及分布
吡非尼酮口服后其血药峰浓度（Cmax）值和吸收速度与是否空腹有关[6]。健康老年人（年龄50-66岁）饱食状态下服用单剂量吡非尼酮801mg后，其血浆浓度-时间曲线（AUC）是空腹状态下服用的80-85% ，此外同食物一起服用的平均Cmax降低50%。同食物一起服用单剂量吡非尼酮801mg，平均3.5h后吡非尼酮可达到Cmax，平均约7.9μg/ml。在人类吡非尼酮主要与血清白蛋白结合。吡非尼酮并非广泛分布于组织;药代动力学数据分析显示吡非尼酮口服稳态容量分布约70L。
3.2代谢和消除
吡非尼酮的代谢主要通过细胞色素P450（CYP）途径[6]。大约70-80%吡非尼酮通过CPY1A2代谢，较少部分吡非尼酮也通过CYP2C9， CYP2C19，CYP2D6 和CYP2E1代谢。和食物一起服用较单独服用吡非尼酮比较，其平均终末消除半衰期分别为2.4h和2.9h。两种状态下，平均口服清除速度分别为13.8L/h和11.8L/h。口服给药24小时内，约80%吡非尼酮通过尿液排泄。吡非尼酮的主要代谢产物5-羧基代谢物占95%，约1%以吡非尼酮排泄，约0.1%以其他代谢产物形式排泄。 4.疗效
4.1 Ⅲ期临床试验回顾
迄今已有三项多国籍、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，包括两项同时进行的几乎相同的试验CAPACITY 004 （n=435）和CAPACITY 006 （n=344），于2010年完成，以评估吡非尼酮对轻中度IPF的疗效[7]。第三项多国籍安慰剂对照试验ASCEND （n=555） 是由美国FDA专门要求而展开进行的，于2014年5月公布，该研究同样评估吡非尼酮对轻至中度IPF的疗效和安全性[8]。这些实验均是按照类似的预先指定的设计进行，以增加统计力量评估结果。
CAPACITY 004 试验，符合条件的435 个IPF 患者随机按照比例2∶1∶2分别给予吡非尼酮2403 mg/d（n=174）、吡非尼酮1197 mg/d（n=87）和安慰剂（n=173），按3 次/d与食物一起服用，服用2周，观察期72 周，主要研究终点是△FVC。试验结果显示，72 周△FVC 吡非尼酮 2403 mg/d 组、安慰剂对照组分别降低（8±16.5）%、（12.4±18.5）%，吡非尼酮能明显降低△FVC（P=0.001）[7]。1197mg/d组的结果处于2403mg/d组和安慰剂组之间[7]。
CAPACITY 006 实验，符合条件的344 个IPF患者随机按照1∶1 比例分别给予吡非尼酮2403m g/d（n=171）和安慰剂（n=173），按3 次/d与食物一起服用，服用2周，观察期72 周。主要研究终点是△FVC。实验结果显示，72 周△FVC 吡非尼酮 2403 mg/d 组、安慰剂对照组分别降低（？9.0±19.6）%、（9.6±19.6）%，组间没有显著区别（P=0.501）[7]。
基于CAPACITY 004试验[7]和Taniguchi等[9] 在日本做的Ⅲ期临床试验，于2011年，吡非尼酮成为欧盟批准的第一种治疗轻中度IPF的药物[3]。但由于吡非尼酮在改变FVC上缺乏效能以及生存效益，未被美国FDA 批准，并被要求展开另一项ASCEND试验[8]，以进一步明确吡非尼酮是否能延缓IPF患者的疾病进展。
ASCEND试验中，入选555例40-80岁的IPF患者，按照1：1比例分为吡非尼酮2043mg/d组（n=278）、安慰剂组（n=277），观察周期52周，主要疗效指标是△FVC值和死亡事件，次要疗效指标是6分钟步行试验距离及无进展生存期。结果显示，较安慰剂组而言，吡非尼酮治疗组中IPF患者的FVC下降率≥10% 的发生率减少了47.9%（P<0.001），吡非尼酮治疗可使IPF患者6分钟步行试验距离不减少（P=0.04），且还延长了其无进展生存期（P<0.001）。汇总上述2项试验的原始数据进行综合分析得出，吡非尼酮能减少IPF患者的全因病死率（P=0.01）及IPF相关病死率（P=0.006） [8]。基于上述研究，2014年10月美国FDA批准了吡非尼酮（商品名Esbriet）治疗IPF [4]。此外，另一种酪氨酸激酶抑制剂尼特达尼（nintedanib，商品名Ofev）也获得美国FDA批准用于IPF患者的治疗[4]。
4.2不良反应
在CAPACITY和ASCEND试验中报道的最常见的不良反应与胃肠道和皮肤相关[7，8]。胃肠道事件在吡非尼酮（n=623）和安慰剂（n=624）中，分别出现恶心（32.4% 对12.2%）、腹泻（18.8% 对14.4%）、消化不良（16.1% 对5%）、厌食（11.4%对3.5%） 。皮肤事件在吡非尼酮和安慰剂中，分别出现皮疹（26.2%对7.7%）、光敏性（9.3%对1.1%）。胃肠道事件和皮肤事件均为轻中度可逆的。分别有9例（1.7%）、12例（1.9%）患者因胃肠道事件（恶性、呕吐）和皮肤事件（皮疹、光敏）而终止吡非尼酮治疗。
4.3长期安全性和耐受性
完成CAPACITY试验的IPF患者接受持续开放标签、长期的后续随访研究—RECAP试验[10]。至2014年，完成ASCEND试验的IPF患者也进入RECAP试验。在2013年8月的RECAP中期分析时，总共603例患者接受了吡非尼酮开放性标签试验[10]。RECAP研究中，治疗中位时间为163.3周。在这期间所有受试者接受吡非尼酮的平均剂量为2332mg/d，最大可能剂量为2403mg/d。最常出现的治疗相关不良反应与CAPACITY试验记录类似，很少出现停药情况。228周（4.4年）时Kaplan–Meier生存分析法估计存活率为69%。
4.4现实世界中研究
近期报道了一系列现实世界中关于吡非尼酮的疗效及耐受性的单中心研究[11]。这些单中心研究表明，在日常大多数临床治疗中，吡非尼酮的耐受性与临床试验报道结果类似，其在对IPF疗效上有积极作用，尤其是在促进疾病稳定和预防肺功能下降方面。报道的最常见的药物不良反应与胃肠道和皮肤相关。
PASSPORT是一项于2011年吡非尼酮经过审批后，由欧洲药品管理局（EMA）规定的持续的、授权后的安全注册表，其中期分析结果在2014年慕尼黑欧洲呼吸学会国际会议上发表，其收集了长达2年约1000例IPF或其他疾病患者接受吡非尼酮治疗出现的不良反应信息[12]。根据PASSPORT 的中期分析，比较之前临床试验而言，吡非尼酮在治疗IPF中没有出现新的安全问题。基于530例患者的中期分析，58.7%的患者至少出现一种不良反应。报道的不良反应包括胃肠道事件（30.4 %）、光敏性/皮疹（19.1 %）、乏力（18.5 %）、体重减轻（10.6 %）。约5.8%的患者出现严重的不良反应。因不良反应停药较少，并可通过调整剂量解决。 5.总结
口服吡非尼酮是一种治疗IPF有效的且耐受性良好的药物。轻至中度IPF患者中使用吡非尼酮可减慢FVC%下降速率和提高生存率。在Ⅲ期临床试验、长期开放性标签试验和实际临床使用中，吡非尼酮已被证明具有良好的安全性和耐受性。其最常见的的不良反应与胃肠道和皮肤事件相关，但一般为轻度可逆的。因此，吡非尼酮是一种治疗IPF患者有价值的新药。
参考文献：
1. Nalysnyk L， Cid-Ruzafa J， Rotella P， et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis： review of the literature.Eur Respir Rev. 2012;21（126）：355–61.
2. Katzenstein A-LA， Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis： clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157（4 Pt 1）：1301–15.
3. European Medicines Agency. Esbriet （pirfenidone） hard capsules： EU summary of product characteristics. 2014. http：//www.ema. europa.eu. Accessed 5 Jan 2015.
4. US FDA. Two FDA drug approvals for idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）. 2014. http：//blogs.fda.gov. Accessed 20 Oct 2014.
5. Oku H， Shimizu T， Kawabata T， et al. Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone： different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. Eur J Pharmacol. 2008;590（1–3）：400–8.
6. Esther S. Kim ，Gillian M. Keating.Pirfenidone： A Review of Its Use in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Drugs （2015） 75：219–230
7. Noble PW， Albera C， Bradford WZ， et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis （CAPACITY）： two randomised trials. Lancet. 2011;377（9779）：1760–9.
8. King TE Jr， Bradford WZ， Castro-Bernardini S， et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370（22）：2083–92.
9. Taniguchi H， Ebina M， Kondoh Y， et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J.2010;35（4）：821–9.
10.Costabel U， Albera C， Bradford WZ， et al. Analysis of lung function and survival in RECAP： an open-label extension study of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31： 198–205.
11.Vincent Cottin，Toby Maher.Long-term clinical and real-world experience with pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.Eur Respir Rev 2015; 24： 58–64
12. Koschel D， Cottin V， Sko¨ld M， et al. Pirfenidone post-authorization safety registry （PASSPORT）—interim analysis of IPF treatment [abstract no. 850348]. In： ERS international congress; 2014.
关键词：特发性肺纤维化;治疗;吡非尼酮
1.概述
IPF是一种病因不明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎， 起病隐匿，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。据欧洲的研究数据表明，IPF年发病率在0.22-7.4人每10万人口，患病率为1.25-23.4人每10万人口[1]。IPF预后较差，诊断后其中位生存时间约2-5年，其5年生存率仅约20%。
IPF发生纤维化的原因尚不清楚，但目前认为几种潜在的危险因素可能与其相关，如吸烟、环境暴露、胃食管返流、遗传因素和微生物因素。随着对IPF发病机制的不断研究，对IPF治疗的认识亦不断提高。过去认为IPF为炎症驱使的疾病，所以IPF的传统治疗 （如糖皮质激素和免疫调节剂）是基于抑制炎症来防止纤维化。然而，越来越多的证据表明炎症并不是UIP和UIP早期成纤维细胞灶（即活化的增殖成纤维细胞和肌成纤维细胞）病理组织学的主要发现[2]。目前认为，IPF的发病过程是肺泡上皮细胞受损后启动一系列修复级联反应，促使细胞外基质聚集，最终形成肺纤维化。针对肺纤维化机制的靶向调节已成为治疗IPF的重要策略。
吡非尼酮（Pirfenitone） 是一种经口服给药的吡啶酮化合物，于2011年在欧盟成为第一种获得批准用于成人轻至中度IPF的治疗药物[3]，2014年10月在美国成为FDA批准用于IPF的治疗二种药物之一[4]，本文就吡非尼酮治疗IPF相关的药理学特性、药效性及耐受性等方面进行阐述。
2.药理学特性
吡非尼酮是一种口服生物可利用的合成吡啶酮化合物，具有抑制纤维化进展的作用。虽然其作用机制不完全清楚，体外实验及肺纤维化的动物模型数据表明，吡非尼酮具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用[5]。吡非尼酮的抗氧化作用可能有助于其抗炎作用，这些反过来可能与其抗纤维化作用有一定相关性。
吡非尼酮的抗纤维化作用主要归因于其对肺水平的各种细胞因子、生长因子和趋化因子的影响[5]。在肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可减少具有促纤维化和促炎作用的转化生长因子-β1（TGF-β1）的产生。在体外实验中，吡非尼酮可抑制TGF-β1诱导的人肺纤维细胞向肌成纤维细胞分化，从而阻止过量的胶原蛋白合成及细胞外基质的沉积。在从IPF患者肺实质分离出的初代Ⅱ型肺泡上皮细胞和初代肺肌成纤维细胞中，吡非尼酮可阻止TGF-β1的促分化作用，且呈剂量依赖性。吡非尼酮被认为是通过阻止具有抗纤维化作用的干扰素γ（IFN-γ）的减少来抑制TGF-β的产生而发挥作用。
吡非尼酮的抗炎作用归于其对肺部炎症因子和炎症细胞的调控。在肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可抑制促炎因子如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、血小板源生长因子（PDGF）的释放。在IPF或非特异性间质性肺炎的肺泡灌洗液（BALF）的肺泡巨噬细胞中，吡非尼酮可抑制包括IL-1β、TNF-α等多种细胞因子。值得注意的是，一些促炎因子如TNF-α和PDGF也是促纤维化因子。吡非尼酮还增加内毒素性休克小鼠模型中抗炎因子IL-10的产生。此外，吡非尼酮可抑制小鼠单核细胞趋化蛋白（MCP）-1 和抑制仓鼠中包括淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞等多种炎症细胞的聚集。
吡非尼酮的抗氧化作用归于其清除活性氧物质（ROS）的能力，ROS包括羟自由基和超氧阴离子。在肺纤维化中，巨噬细胞活化及吞噬嗜中性粒细胞可导致ROS的释放，可通过脂质过氧化降低肺泡毛细血管床的功能而造成细胞损伤。脂质过氧化终产物丙二醛 （malonaldehyde， MDA）可刺激胶原蛋白合成。此外，嗜中性粒细胞脱颗粒可导致髓过氧化物释放，其催化酰氯形成次氯酸的氢过氧化反应，而次氯酸为细胞毒性化合物可导致细胞结构损伤。在体外实验及肺纤维化动物模型中，吡非尼酮可清除ROS及抑制脂质过氧化反应和丙二醛的活性。
3.药代动力学特性
3.1吸收及分布
吡非尼酮口服后其血药峰浓度（Cmax）值和吸收速度与是否空腹有关[6]。健康老年人（年龄50-66岁）饱食状态下服用单剂量吡非尼酮801mg后，其血浆浓度-时间曲线（AUC）是空腹状态下服用的80-85% ，此外同食物一起服用的平均Cmax降低50%。同食物一起服用单剂量吡非尼酮801mg，平均3.5h后吡非尼酮可达到Cmax，平均约7.9μg/ml。在人类吡非尼酮主要与血清白蛋白结合。吡非尼酮并非广泛分布于组织;药代动力学数据分析显示吡非尼酮口服稳态容量分布约70L。
3.2代谢和消除
吡非尼酮的代谢主要通过细胞色素P450（CYP）途径[6]。大约70-80%吡非尼酮通过CPY1A2代谢，较少部分吡非尼酮也通过CYP2C9， CYP2C19，CYP2D6 和CYP2E1代谢。和食物一起服用较单独服用吡非尼酮比较，其平均终末消除半衰期分别为2.4h和2.9h。两种状态下，平均口服清除速度分别为13.8L/h和11.8L/h。口服给药24小时内，约80%吡非尼酮通过尿液排泄。吡非尼酮的主要代谢产物5-羧基代谢物占95%，约1%以吡非尼酮排泄，约0.1%以其他代谢产物形式排泄。 4.疗效
4.1 Ⅲ期临床试验回顾
迄今已有三项多国籍、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，包括两项同时进行的几乎相同的试验CAPACITY 004 （n=435）和CAPACITY 006 （n=344），于2010年完成，以评估吡非尼酮对轻中度IPF的疗效[7]。第三项多国籍安慰剂对照试验ASCEND （n=555） 是由美国FDA专门要求而展开进行的，于2014年5月公布，该研究同样评估吡非尼酮对轻至中度IPF的疗效和安全性[8]。这些实验均是按照类似的预先指定的设计进行，以增加统计力量评估结果。
CAPACITY 004 试验，符合条件的435 个IPF 患者随机按照比例2∶1∶2分别给予吡非尼酮2403 mg/d（n=174）、吡非尼酮1197 mg/d（n=87）和安慰剂（n=173），按3 次/d与食物一起服用，服用2周，观察期72 周，主要研究终点是△FVC。试验结果显示，72 周△FVC 吡非尼酮 2403 mg/d 组、安慰剂对照组分别降低（8±16.5）%、（12.4±18.5）%，吡非尼酮能明显降低△FVC（P=0.001）[7]。1197mg/d组的结果处于2403mg/d组和安慰剂组之间[7]。
CAPACITY 006 实验，符合条件的344 个IPF患者随机按照1∶1 比例分别给予吡非尼酮2403m g/d（n=171）和安慰剂（n=173），按3 次/d与食物一起服用，服用2周，观察期72 周。主要研究终点是△FVC。实验结果显示，72 周△FVC 吡非尼酮 2403 mg/d 组、安慰剂对照组分别降低（？9.0±19.6）%、（9.6±19.6）%，组间没有显著区别（P=0.501）[7]。
基于CAPACITY 004试验[7]和Taniguchi等[9] 在日本做的Ⅲ期临床试验，于2011年，吡非尼酮成为欧盟批准的第一种治疗轻中度IPF的药物[3]。但由于吡非尼酮在改变FVC上缺乏效能以及生存效益，未被美国FDA 批准，并被要求展开另一项ASCEND试验[8]，以进一步明确吡非尼酮是否能延缓IPF患者的疾病进展。
ASCEND试验中，入选555例40-80岁的IPF患者，按照1：1比例分为吡非尼酮2043mg/d组（n=278）、安慰剂组（n=277），观察周期52周，主要疗效指标是△FVC值和死亡事件，次要疗效指标是6分钟步行试验距离及无进展生存期。结果显示，较安慰剂组而言，吡非尼酮治疗组中IPF患者的FVC下降率≥10% 的发生率减少了47.9%（P<0.001），吡非尼酮治疗可使IPF患者6分钟步行试验距离不减少（P=0.04），且还延长了其无进展生存期（P<0.001）。汇总上述2项试验的原始数据进行综合分析得出，吡非尼酮能减少IPF患者的全因病死率（P=0.01）及IPF相关病死率（P=0.006） [8]。基于上述研究，2014年10月美国FDA批准了吡非尼酮（商品名Esbriet）治疗IPF [4]。此外，另一种酪氨酸激酶抑制剂尼特达尼（nintedanib，商品名Ofev）也获得美国FDA批准用于IPF患者的治疗[4]。
4.2不良反应
在CAPACITY和ASCEND试验中报道的最常见的不良反应与胃肠道和皮肤相关[7，8]。胃肠道事件在吡非尼酮（n=623）和安慰剂（n=624）中，分别出现恶心（32.4% 对12.2%）、腹泻（18.8% 对14.4%）、消化不良（16.1% 对5%）、厌食（11.4%对3.5%） 。皮肤事件在吡非尼酮和安慰剂中，分别出现皮疹（26.2%对7.7%）、光敏性（9.3%对1.1%）。胃肠道事件和皮肤事件均为轻中度可逆的。分别有9例（1.7%）、12例（1.9%）患者因胃肠道事件（恶性、呕吐）和皮肤事件（皮疹、光敏）而终止吡非尼酮治疗。
4.3长期安全性和耐受性
完成CAPACITY试验的IPF患者接受持续开放标签、长期的后续随访研究—RECAP试验[10]。至2014年，完成ASCEND试验的IPF患者也进入RECAP试验。在2013年8月的RECAP中期分析时，总共603例患者接受了吡非尼酮开放性标签试验[10]。RECAP研究中，治疗中位时间为163.3周。在这期间所有受试者接受吡非尼酮的平均剂量为2332mg/d，最大可能剂量为2403mg/d。最常出现的治疗相关不良反应与CAPACITY试验记录类似，很少出现停药情况。228周（4.4年）时Kaplan–Meier生存分析法估计存活率为69%。
4.4现实世界中研究
近期报道了一系列现实世界中关于吡非尼酮的疗效及耐受性的单中心研究[11]。这些单中心研究表明，在日常大多数临床治疗中，吡非尼酮的耐受性与临床试验报道结果类似，其在对IPF疗效上有积极作用，尤其是在促进疾病稳定和预防肺功能下降方面。报道的最常见的药物不良反应与胃肠道和皮肤相关。
PASSPORT是一项于2011年吡非尼酮经过审批后，由欧洲药品管理局（EMA）规定的持续的、授权后的安全注册表，其中期分析结果在2014年慕尼黑欧洲呼吸学会国际会议上发表，其收集了长达2年约1000例IPF或其他疾病患者接受吡非尼酮治疗出现的不良反应信息[12]。根据PASSPORT 的中期分析，比较之前临床试验而言，吡非尼酮在治疗IPF中没有出现新的安全问题。基于530例患者的中期分析，58.7%的患者至少出现一种不良反应。报道的不良反应包括胃肠道事件（30.4 %）、光敏性/皮疹（19.1 %）、乏力（18.5 %）、体重减轻（10.6 %）。约5.8%的患者出现严重的不良反应。因不良反应停药较少，并可通过调整剂量解决。 5.总结
口服吡非尼酮是一种治疗IPF有效的且耐受性良好的药物。轻至中度IPF患者中使用吡非尼酮可减慢FVC%下降速率和提高生存率。在Ⅲ期临床试验、长期开放性标签试验和实际临床使用中，吡非尼酮已被证明具有良好的安全性和耐受性。其最常见的的不良反应与胃肠道和皮肤事件相关，但一般为轻度可逆的。因此，吡非尼酮是一种治疗IPF患者有价值的新药。
参考文献：
1. Nalysnyk L， Cid-Ruzafa J， Rotella P， et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis： review of the literature.Eur Respir Rev. 2012;21（126）：355–61.
2. Katzenstein A-LA， Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis： clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157（4 Pt 1）：1301–15.
3. European Medicines Agency. Esbriet （pirfenidone） hard capsules： EU summary of product characteristics. 2014. http：//www.ema. europa.eu. Accessed 5 Jan 2015.
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5. Oku H， Shimizu T， Kawabata T， et al. Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone： different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. Eur J Pharmacol. 2008;590（1–3）：400–8.
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