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【中图分类号】R944.9【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2014）11
【摘要】微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的透明或半透明、低黏度、各向同性的且热力学稳定的溶液分散体系。本文主要概述了微乳制剂透皮给药的渗透机制和发展前景。
【关键词】透皮给药系统； 微乳； 渗透机制
透皮给药系统（TDDS）或称经皮治疗系统（TTS）是指在透皮给药制剂经皮肤敷贴给药后，药物迅速穿透皮肤，由毛细血管吸收进入血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位而起全身治疗作用。透皮给药系统在医疗应用上的优势有以下几点：1、保持血药浓度稳定在治疗有效浓度的范围内，是具有更好效能性的药物制剂。2、提高药物在体内的预见性。3、改善患者的顺应性，不必频繁给药。4、提高安全性，减少了口服或注射给药的危险性[1]。因此透皮给药制剂是目前国际重点开发内容之一。
早期的透皮吸收的贴剂主要是“易于传递和吸收”的药物，分子量多在400道尔顿以下，如今“难于传递和吸收”的药物（如难溶性药物、多肽类生物药等）正是透皮吸收技术面临的严重挑战，其中最大的挑战之一就是打开亲水性药物的经皮传递通道。本文将着重介绍微乳制剂在透皮给药系统中的渗透机制和今后的发展前景。
1微乳的概述
1.1 微乳的概念
微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的透明或半透明、低黏度、各向同性的且热力学稳定的溶液分散体系，是介于乳状液和胶团溶液之间的一种过度中间状态溶液，具有高稳定性和对溶质的高分散性及吸附能力。
1.2 微乳的特性
虽然微乳与传统乳状液一样，但两者却存在着本质的区别。1、物理性状上，微乳是一种透明或略带乳光的半透明状，粘度一般接近于水，而远小于一般水油乳剂的乳状液。2、结构组成上，制备微乳所需的表面活性剂含量约为1O% ～3O% 左右，且通常还需要有辅助表面活性剂的辅助作用才能形成微乳。3、微乳在一定范围内既能与油相混匀，又能与水相混匀，在一定组成范围内微乳可以成双连续相存在。4、微乳与乳状液的乳滴粒径大小有着显著的差异，微乳的乳滴大小均匀，粒径在1O～100nm之间。5、普通乳状液是热力学不稳定体系，制备时需要能量，离心后易分层，而微乳却是一种热力学稳定的体系，制备时不需要外力，且离心不分层。
2微乳的透皮机制
药物穿透皮肤进入血循环的途径有：（1）通过细胞穿透；（2）经细胞间隙穿透；（3）经附属器管道开口处进入（如毛囊、皮脂腺、汗腺）。前两者均须经过角质层，而经细胞间隙的途径被认为是主要途径。角质层是由20层无生命细胞组成的。这些细胞是富含蛋白质而少脂质的角质细胞， 包埋在叠层状脂质双分子层构成的细胞外基质中。药物透皮吸收的速度和剂量往往受到角质层屏障等的限制。微乳具有良好的透皮吸收特性，它的促渗作用的机制有：
2.1增溶及提高渗透浓度梯度
微乳对药物良好的溶解性可增大微乳与皮肤间的浓度梯度，以促进药物的透皮吸收。Gupat[2]等以AOT（2-乙基-已基琥珀酸钠）、十四酸异丙酯、水制备了5-氟尿嘧啶（w/o）型微乳。透皮研究表明，与水溶液相比，药物的皮肤渗透量增加8倍，且药物的渗透量依赖于微乳中水和A0T的浓度。
2.2 增加角质层脂质双层流动性， 破壞角质层水性通道
微乳界面张力较低，易润湿皮肤，改变角质层的结构。当微乳的水相渗入极性区时，增加了角质层脂质双分子层的膜内面积，细胞间蛋白质的溶胀导致脂质双分子层架构破坏，从而利于药物的渗透。角质层脂质与微乳相互作用对角质层具有明显的脱水作用，进而使微乳的渗透性大大增强。
2.3 微乳完整结构经毛囊透皮吸收
因毛囊吸收面积大，具有大量毛细管网状结构，可作为快速传输通道，使药物绕过连续角质层而达到局部皮肤病灶或者进入全身循环。微乳中加入的透皮促进剂可扩大汗腺和毛囊开口，通过膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物透过和吸收[4]。
2.4 药物从微乳中析出后透皮吸收
微乳进入毛囊中后药物便从微乳中析出从而达到透皮的效果。药物透皮吸收后在全身各个部分或局部发挥作用。
3 微乳制剂的研究
以微乳为递药载体，可以大大提高药物的稳定性，增加药物在体内有效时间，提高药效。但是微乳的形成机理等至今仍未定论，微乳由于其粒径很小，形成了透明或半透明溶液，因此对其形成机理有不同的观点。一种认为，在微乳形成过程中，界面张力起着重要的作用。表面活性剂可以使油/水界面张力下降，加入一定量的辅助剂使油/水界面张力进一步下降，甚至降为负值。另一种则认为，乳状液与微乳之间主要区别在于胶束的类型不同。还有与上述相反的一种观点，认为当乳状液粒径十分小时，相的概念就失去了通常的意义，这时体系的状态再用相平衡或界面张力的概念来解释是没有意义的。因此，关于微乳的本质及形成机理至今看法还不一致。
4展望
由于微乳具备许多优良特性，20世纪70年代后，对其逐渐有了深入的研究，其制剂可用于各种给药途径，因此微乳制剂在医药领域的应用将会日趋广泛。文献[3]报道了利用不同的模型模拟微乳对人体的透皮过程，以及药物加入后微乳理化特性的变化情况。虽然微乳作为一种稳定的分散体系具有许多突出的优点，但有关微乳的一些理论仍有待科技工作者的不懈研究。微乳中表面活性剂用量较大，对皮肤的刺激性比较强，尤其长期贮存后水分蒸发，表面活性浓度更高，刺激性更强。因此，低毒低刺激新型表面活性剂亦是研究方向之一[4]。
对透皮给药新剂型的研究发展显示了：某些药物不但可以透皮吸收，而且可以产生很好的疗效，从而打破药物不能通过皮肤吸收产生治疗作用的传统观念，开拓了药剂学中透皮给药研究的新领域。
参考文献
[1]郑俊民.经皮给药新剂型[M].北京：人民卫生出版社，2006.12
[2]Gupat RR，Jain SK，Varshney M .Water—in—oil microemulsions as a penetration enhancer in transderal drug delivery of 5-fluorouracil[J].CoHoidsSurfB：Biointefaces，2005，41（1）：25.32.
[3]王晶，郭俊生，王晓黎. 微乳系统在透皮给药中的应用[J]. 中国医药工业杂志， 2007，38（1O
【摘要】微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的透明或半透明、低黏度、各向同性的且热力学稳定的溶液分散体系。本文主要概述了微乳制剂透皮给药的渗透机制和发展前景。
【关键词】透皮给药系统； 微乳； 渗透机制
透皮给药系统（TDDS）或称经皮治疗系统（TTS）是指在透皮给药制剂经皮肤敷贴给药后，药物迅速穿透皮肤，由毛细血管吸收进入血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位而起全身治疗作用。透皮给药系统在医疗应用上的优势有以下几点：1、保持血药浓度稳定在治疗有效浓度的范围内，是具有更好效能性的药物制剂。2、提高药物在体内的预见性。3、改善患者的顺应性，不必频繁给药。4、提高安全性，减少了口服或注射给药的危险性[1]。因此透皮给药制剂是目前国际重点开发内容之一。
早期的透皮吸收的贴剂主要是“易于传递和吸收”的药物，分子量多在400道尔顿以下，如今“难于传递和吸收”的药物（如难溶性药物、多肽类生物药等）正是透皮吸收技术面临的严重挑战，其中最大的挑战之一就是打开亲水性药物的经皮传递通道。本文将着重介绍微乳制剂在透皮给药系统中的渗透机制和今后的发展前景。
1微乳的概述
1.1 微乳的概念
微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的透明或半透明、低黏度、各向同性的且热力学稳定的溶液分散体系，是介于乳状液和胶团溶液之间的一种过度中间状态溶液，具有高稳定性和对溶质的高分散性及吸附能力。
1.2 微乳的特性
虽然微乳与传统乳状液一样，但两者却存在着本质的区别。1、物理性状上，微乳是一种透明或略带乳光的半透明状，粘度一般接近于水，而远小于一般水油乳剂的乳状液。2、结构组成上，制备微乳所需的表面活性剂含量约为1O% ～3O% 左右，且通常还需要有辅助表面活性剂的辅助作用才能形成微乳。3、微乳在一定范围内既能与油相混匀，又能与水相混匀，在一定组成范围内微乳可以成双连续相存在。4、微乳与乳状液的乳滴粒径大小有着显著的差异，微乳的乳滴大小均匀，粒径在1O～100nm之间。5、普通乳状液是热力学不稳定体系，制备时需要能量，离心后易分层，而微乳却是一种热力学稳定的体系，制备时不需要外力，且离心不分层。
2微乳的透皮机制
药物穿透皮肤进入血循环的途径有：（1）通过细胞穿透；（2）经细胞间隙穿透；（3）经附属器管道开口处进入（如毛囊、皮脂腺、汗腺）。前两者均须经过角质层，而经细胞间隙的途径被认为是主要途径。角质层是由20层无生命细胞组成的。这些细胞是富含蛋白质而少脂质的角质细胞， 包埋在叠层状脂质双分子层构成的细胞外基质中。药物透皮吸收的速度和剂量往往受到角质层屏障等的限制。微乳具有良好的透皮吸收特性，它的促渗作用的机制有：
2.1增溶及提高渗透浓度梯度
微乳对药物良好的溶解性可增大微乳与皮肤间的浓度梯度，以促进药物的透皮吸收。Gupat[2]等以AOT（2-乙基-已基琥珀酸钠）、十四酸异丙酯、水制备了5-氟尿嘧啶（w/o）型微乳。透皮研究表明，与水溶液相比，药物的皮肤渗透量增加8倍，且药物的渗透量依赖于微乳中水和A0T的浓度。
2.2 增加角质层脂质双层流动性， 破壞角质层水性通道
微乳界面张力较低，易润湿皮肤，改变角质层的结构。当微乳的水相渗入极性区时，增加了角质层脂质双分子层的膜内面积，细胞间蛋白质的溶胀导致脂质双分子层架构破坏，从而利于药物的渗透。角质层脂质与微乳相互作用对角质层具有明显的脱水作用，进而使微乳的渗透性大大增强。
2.3 微乳完整结构经毛囊透皮吸收
因毛囊吸收面积大，具有大量毛细管网状结构，可作为快速传输通道，使药物绕过连续角质层而达到局部皮肤病灶或者进入全身循环。微乳中加入的透皮促进剂可扩大汗腺和毛囊开口，通过膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物透过和吸收[4]。
2.4 药物从微乳中析出后透皮吸收
微乳进入毛囊中后药物便从微乳中析出从而达到透皮的效果。药物透皮吸收后在全身各个部分或局部发挥作用。
3 微乳制剂的研究
以微乳为递药载体，可以大大提高药物的稳定性，增加药物在体内有效时间，提高药效。但是微乳的形成机理等至今仍未定论，微乳由于其粒径很小，形成了透明或半透明溶液，因此对其形成机理有不同的观点。一种认为，在微乳形成过程中，界面张力起着重要的作用。表面活性剂可以使油/水界面张力下降，加入一定量的辅助剂使油/水界面张力进一步下降，甚至降为负值。另一种则认为，乳状液与微乳之间主要区别在于胶束的类型不同。还有与上述相反的一种观点，认为当乳状液粒径十分小时，相的概念就失去了通常的意义，这时体系的状态再用相平衡或界面张力的概念来解释是没有意义的。因此，关于微乳的本质及形成机理至今看法还不一致。
4展望
由于微乳具备许多优良特性，20世纪70年代后，对其逐渐有了深入的研究，其制剂可用于各种给药途径，因此微乳制剂在医药领域的应用将会日趋广泛。文献[3]报道了利用不同的模型模拟微乳对人体的透皮过程，以及药物加入后微乳理化特性的变化情况。虽然微乳作为一种稳定的分散体系具有许多突出的优点，但有关微乳的一些理论仍有待科技工作者的不懈研究。微乳中表面活性剂用量较大，对皮肤的刺激性比较强，尤其长期贮存后水分蒸发，表面活性浓度更高，刺激性更强。因此，低毒低刺激新型表面活性剂亦是研究方向之一[4]。
对透皮给药新剂型的研究发展显示了：某些药物不但可以透皮吸收，而且可以产生很好的疗效，从而打破药物不能通过皮肤吸收产生治疗作用的传统观念，开拓了药剂学中透皮给药研究的新领域。
参考文献
[1]郑俊民.经皮给药新剂型[M].北京：人民卫生出版社，2006.12
[2]Gupat RR，Jain SK，Varshney M .Water—in—oil microemulsions as a penetration enhancer in transderal drug delivery of 5-fluorouracil[J].CoHoidsSurfB：Biointefaces，2005，41（1）：25.32.
[3]王晶，郭俊生，王晓黎. 微乳系统在透皮给药中的应用[J]. 中国医药工业杂志， 2007，38（1O