论文部分内容阅读
[摘要] 目的 调查分析地高辛血药浓度的影响因素，为合理用药提供参考。 方法 通过Cnki、PubMed数据库中检索近年来地高辛相关文献并整理分析。 结果 性别、年龄、生理病理状态、剂型、药物的相互作用是影响地高辛血药浓度的重要因素。大环内酯类抗生素、硝苯地平、维拉帕米、缬沙坦、胺碘酮、利托那韦、质子泵抑制剂等可导致地高辛血药浓度显著提高。硝普钠、甲氧氯普安、莫沙必利、氢氧化铝、药用炭等可导致地高辛血药浓度显著降低。 结论 临床医师或药师在设计给药方案时，应结合患者的生理病理状况，结合临床表现和联合用药等因素综合评价地高辛的疗效，合理制定个性化给药方案，以达到最佳治疗效果，降低不良反应的发生。
[关键词] 地高辛；血药浓度监测；影响因素；药物相互作用；合理用药
[中图分类号] R972.2???[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）19-33-03
地高辛（digoxin）治疗充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）具有很好的疗效，但因其作用机制复杂，治疗指数低，安全范围窄，药代动力学、药效学个体差异大，治疗剂量与中毒剂量在一定程度上相互重叠的药动学特性，易发生中毒反应，是临床上需要做血药浓度监测的药物之一。在临床治疗过程中及时监测地高辛的血药浓度是调整给药方案、维持有效血药浓度、预防药物中毒的主要方法。
1?影响地高辛浓度的生理因素
1.1?性别的影响
在同等条件下，女性患者的地高辛血药浓度略高于男性患者，相较男性更容易出现地高辛中毒，因服用地高辛而导致的病死率高于男性[1]，需高度重视性别差异对地高辛的影响。
1.2?年龄对地高辛血清浓度的影响
在同等条件下，患者体内地高辛血药浓度随着年龄的增长相应升高，年龄对地高辛的血药浓度有显著影响。
1.3?在组织内的分布对地高辛血药浓度的影响
地高辛在组织内分布广泛，在肾及心肌内的浓度最高，体内约50%的地高辛分布在骨骼肌组织内。
1.4?排泄对地高辛血药浓度的影响
地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，肾功能不全的患者体内地高辛清除率减少，半衰期明显延长，血药浓度明显升高。
1.5?酶的影响
体内Na+-K+-ATP酶活性下降，对地高辛的敏感性会相应增加。
1.6?充血性心力衰竭
CHF患者往往会因心功能反复受损而导致对地高辛敏感性增强，治疗窗也比一般患者窄。
2?不同疾病状态对地高辛血药浓度的影响
肾功能减退者对地高辛的清除能力降低，易蓄积而发生中毒；甲状腺功能亢进者对地高辛清除率增高，血药浓度降低；甲状腺功能减退者对地高辛敏感性增高，易发生中毒；有胃肠疾病者对地高辛吸收减少，血药浓度降低；低氧血症、低钾血症、低镁血症、糖尿病等疾病也会影响地高辛的药理作用，使其在有效血药浓度范围内也可出现中毒症状。
3?生产工艺及剂型对地高辛血药浓度的影响
生产工艺及剂型对地高辛血药浓度有较大的影响，地高辛口服的生物利用度与药物晶型密切相关，不同厂家生产的地高辛制剂差异较大。如需要调换生产厂家时，有必要重新监测血药浓度，以确保疗效和防止中毒。
4?采血时间的影响
地高辛属于二室模型，因此至少6 h后才会从血液向组织中完全分布。因此应在给药后至少6～8 h取样（怀疑中毒的患者例外）。若药物在体内尚处于吸收过程中而过早取样，实测值会偏低，偏低的数值会误导医生增加剂量导致药物中毒。
5?药物相互作用对地高辛血药浓度的影响
许多患者大多患有2种或以上疾病，经常联合用药，许多药物均可影响地高辛血药浓度，导致中毒或疗效降低。因此这些患者宜从低剂量开始服药，可以从每日0.062 5 mg开始服用，然后视病情调整剂量。
地高辛与排钾利尿剂（布美他尼、依他尼酸）、两性霉素B、皮质激素等同用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒；吲哚美辛可减少地高辛的肾脏清除率，使其半衰期延长，提高地高辛的血药浓度；当与影响地高辛吸收的药物如止泻吸附药、制酸药（三硅酸镁）、阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶、新霉素、对氨水杨酸同用时，可导致强心甙作用减弱；地高辛可能部分抵消肝素的抗凝作用，故同肝素并用时需调整肝素用量；甲氧氯普胺可促进肠道运动而减少地高辛的吸收；普鲁本辛可抑制肠道蠕动而提高地高辛的吸收；依酚氯胺与地高辛合用时可引发心动过缓。大环内酯类抗生素可抑制渗透性糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）介导的地高辛跨细胞膜转运，增加其在小肠的吸收，减少其在肾脏的排泄，从而导致血药浓度升高近50%[2]。克拉霉素能显著增加地高辛的生物利用度并减少肾脏清除率，且呈剂量依赖性，当口服克拉霉素400 mg/d时，地高辛血药浓度升高约70%[3]。当联用克拉霉素时，有必要监测地高辛血药浓度，并及时调整给药剂量[4]。联合应用交沙霉素也会导致地高辛血药浓度的升高，儿童应用地高辛（5μg/kg）和交沙霉素（50 mg/kg）时，地高辛血药浓度增加50%[5]。此外，新型酮内酯类药物泰利霉素与地高辛联用也可导致地高辛中毒[6]。
5.1?联用抗病毒药物对地高辛血药浓度的影响
蛋白酶抑制剂利托那韦对P-gp的活性也有一定的影响，其抑制P-gp介导的药物转运，改变P-gp底物的药代动力学，可使地高辛AUC 0～72从（26.20±8.67）增加到（31.96±11.24）ng/（h·mL）（P=0.03），AUC0～8从（6.25 ±1.80）增加到（8.04±2.22）ng/（h·mL）（P=0.02），口服清除率从（149±101）降至（105±57） mL/（h·kg）（P=0.04）[7]。
5.2?联用抗心律失常药对地高辛血药浓度的影响
胺碘酮、奎尼丁可从组织结合部位将地高辛置换出来，使地高辛血药浓度增加[8]。普罗帕酮与地高辛联用时，可使地高辛的血药浓度增加30%～100%，引起毒性反应，且呈剂量依赖性[9]。维拉帕米降低地高辛肾及肾外清除率，延长其生物半衰期，导致地高辛中毒，甚至造成房室结传导的阻滞。当与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因、泮库溴胺、萝芙木碱、琥珀胆碱（司可林）或拟肾上腺素类药同用时，也可导致心律失常。 5.3?联用钙拮抗剂对地高辛血药浓度的影响
维拉帕米（异搏定）、硫氮唑酮（恬尔心、合心爽）、硝苯地平（心痛定）均可在不同程度上改变地高辛的血药浓度，在临床治疗中可导致地高辛中毒[10-12]。
5.4?联用肾上腺素受体阻断剂对地高辛血药浓度的影响
普萘洛尔和卡维地洛显著抑制P-gp介导的药物转运，而美托洛尔和索他洛尔影响较小[13]，地高辛和卡维地洛联用时，地高辛的剂量至少应减少25%[14]。盐酸哌唑嗪可延长地高辛的消除过程，使地高辛稳态血药浓度显著升高[15]。
5.5?联用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对地高辛血药浓度的影响
ACEI常与地高辛联用，地高辛血药浓度的变化随ACEI的影响不同。联用卡托普利可使地高辛血药浓度升高29.6%[16]；联用雷米普利对地高辛血药浓度无显著影响[17]；联用福辛普利能明显改善老年顽固性心力衰竭的症状，改善患者心功能；联用苯那普利治疗充血性心力衰竭具有疗效好、无明显毒副作用的优点。
5.6?联用血管扩张剂对地高辛血药浓度的影响
硝普钠及肼屈嗪促进了地高辛在肾小管的分泌，增加肾脏清除率，降低地高辛血药浓度 [15]。
5.7?联用抗心绞痛药对地高辛血药浓度的影响
硝酸酯类药物与地高辛联用治疗CHF可产生协同作用，但硝酸甘油与地高辛联用时可使地高辛肾清除率增加，血药浓度下降。
5.8?联用降血脂药对地高辛血药浓度的影响
渗透性糖蛋白介导地高辛跨细胞膜转运作用，在研究HMG-CoA还原酶抑制剂的结果中，洛伐他汀和辛伐他汀可抑制地高辛跨细胞膜转运作用；较高剂量的阿托伐他汀对P-gp也有抑制作用；普伐他汀和氟伐他汀由于特殊的官能团，对P-gp的抑制作用较弱[18-19]。此外，考来烯胺可与地高辛形成络合物，阻碍地高辛吸收而降低其疗效。
5.9?联用其他洋地黄类药物对地高辛血药浓度的影响
研究表明，去乙酰毛花苷在体内代谢为地高辛，与地高辛联用是血药浓度升高，临床上常采用较低剂量地高辛与适时追加去乙酰毛花苷治疗CHF，采用小剂量去乙酰毛花苷静推（0.133 mg/次，1 d不超过2次），降低地高辛中毒反应，中毒发生率可降低到6.85%[20]。
5.10?联用利尿药对地高辛血药浓度的影响
噻嗪类、呋塞米、依他尼酸等排钾利尿剂与地高辛联合使用时易造成低血钾，导致心律失常，因此联合用药时要注意及时补钾，避免因血钾过低而加重房室传导阻滞。保钾利尿剂螺内酯与地高辛连用时使地高辛血药浓度增加2～3倍，故地高辛用量应减半。
5.11?联用消化系统用药对地高辛血药浓度的影响
奥美拉唑能显著提高地高辛的药效及生物利用度，通过提高胃内pH值，抑制胃酸对地高辛的破坏；氢氧化铝、药用炭等使地高辛吸收减少，降低血药浓度；甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等促胃动力药通过加快胃及小肠蠕动，使地高辛在小肠上端的吸收减少，降低血药浓度；抗胆碱能药溴丙胺太林可减弱胃肠蠕动，使地高辛溶出和吸收增多，增加其生物利用度。
5.12?其他联用药物对地高辛血药浓度的影响
联用肿瘤药如环磷酰胺、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和多柔比星等会减少地高辛的血药浓度，并损伤肠道黏膜；联用钙制剂如氯化钙、葡萄糖酸钙可导致心律失常，且高钙血症使洋地黄毒性增加，临床应避免地高辛与钙注射联用；联用糖皮质激素时应慎重，使心肌对地高辛的敏感性增加，易发生低血钾症状，临床注意及时补钾；联用免疫抑制剂在患者在接受肾脏移植前给予环孢素，易产生高浓度的地高辛血药浓度（超出原有3倍），致肾功能不全；联用口服降糖药阿卡波糖后，血药浓度显著低于治疗浓度，降低地高辛的生物利用度；联用洋地黄化并静脉注射钙盐时，慎重静脉注射硫酸镁，避免心脏传导阻滞的发生；有严重或完全性房室传导阻滞且血钾正常的应用洋地黄患者不应同时应用钾盐，但噻嗪类利尿剂与本品同用时，常须给予钾盐，以防止低钾血症。
综上所述临床医师或药师在设计给药方案时，应结合患者的生理病理状况，结合临床表现和联合用药等因素综合评价地高辛的疗效，合理制定个性化给药方案，以达到最佳治疗效果，降低不良反应的发生。
[参考文献]
[1] Rengelshausen J，Goggelmann C，Burhenne J，et al.Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（1）：32-38.
[2] Tanaka H，MatsumotoK，Ueno K，et al.Effect of clarithromycin on steady-state digoxin concentrations [J].Ann Pharmacot her，2003，37（2）：178-181.
[3] Cambonie G，Sabatier E，Guillaumont S，et al.Digoxin-josamycin： a dangerous drug interaction in children[J]. ArchPediatr，2006，13（8）：1118-1120.
[4] Nenciu LM，Laberge P，Thirion DJ.Telithromycin-induced digoxin toxicity and electrocardiographic changes [J].Phamacotherapy，2006，26（6）：872-876.
[5] Penzak SR，Shen JM，Alfaro RM，et al.Ritonavir decreases the nonrenal clearance of digoxin in healthy volunteers with known MDR1 genotypes[J].Ther Drug Monit，2004，26（3）：322-330. [6] 黄守坚，陈汝筑，黎明涛.地高辛的个体化用药[J].新医学，2004，35（3）：177-179.
[7] 赵瑞祥.地高辛药学监护和药物相互作用[J].中国疗养医学，2004，13（5）：264-265.
[8] 田红军.地高辛联合用药的相互作用[J].中国自然医学杂志，2003，5（2）：99.
[9] 陈世铭.药物不良相互作用的临床意义与处理[J].北京：中国科学技术出版社，1981： 58.
[10] Bachmakov I，Werner U，Endress B，et al.Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as subst rates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein[J].Fundam Clin Pharmacol，2006，20（3）：273-282.
[11] Ratnapalan S，Griffiths K，Costei A M，et al. Digoxin-carvedilol interactions in children[J].J Pediatr，2003，142（5）：572-574.
[12] 陈富超，朱军，李开俊.地高辛血药浓度影响因素的探讨[J].中华实用中西医杂志，2006，19（17）：2083-2085.
[13] 谢守霞，张万帆，董少红，等.氯沙坦、卡托普利对心功能不全患者血清地高辛浓度及疗效的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8（6）：655-658.
[14] 官学强，李继武，倪丽，等.雷米普利对心力衰竭患者血清地高辛浓度的影响[J].实用医学杂志，2007，23（2）：259-260.
[15] Holtzman C W，Wiggins BS，Spinler SA.Role of P-glycoprotein in statin drug interactions [J].Pharmacot herapy，2006，26（11）：1601-1607.
16] Wang Er-jia，Casciano CN，Clement RP，et al.HMG-CoA reductase inhibitors （statins） characterized as direct inhibitors of P-glycoprotein[J].Pharm Res，2001，18（6）：800-806.
[17] 戴华，王强，金勇，等.地高辛血药浓度监测及个体化给药[J].中国药物与临床，2004，4（9）：682-684.
[18] 樊新生，樊飒娟.较低剂量地高辛与追加西地兰治疗心衰的研究[J].中国实用医药，2007，2 （12）：21-22.
[19] Boyd RA，Stern RH，Stewart BH，et al.Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion[J].J ClinPharmacol，2000，40（1）：91-98.
[20] 吴小庆，朱剑秋，王强，等.阿米洛利和吲达帕胺对血清地高辛浓度的影响[J].中华心血管病杂志，2002，30（1）：33.
（收稿日期：2012-06-20）
[关键词] 地高辛；血药浓度监测；影响因素；药物相互作用；合理用药
[中图分类号] R972.2???[文献标识码] A???[文章编号] 2095-0616（2012）19-33-03
地高辛（digoxin）治疗充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）具有很好的疗效，但因其作用机制复杂，治疗指数低，安全范围窄，药代动力学、药效学个体差异大，治疗剂量与中毒剂量在一定程度上相互重叠的药动学特性，易发生中毒反应，是临床上需要做血药浓度监测的药物之一。在临床治疗过程中及时监测地高辛的血药浓度是调整给药方案、维持有效血药浓度、预防药物中毒的主要方法。
1?影响地高辛浓度的生理因素
1.1?性别的影响
在同等条件下，女性患者的地高辛血药浓度略高于男性患者，相较男性更容易出现地高辛中毒，因服用地高辛而导致的病死率高于男性[1]，需高度重视性别差异对地高辛的影响。
1.2?年龄对地高辛血清浓度的影响
在同等条件下，患者体内地高辛血药浓度随着年龄的增长相应升高，年龄对地高辛的血药浓度有显著影响。
1.3?在组织内的分布对地高辛血药浓度的影响
地高辛在组织内分布广泛，在肾及心肌内的浓度最高，体内约50%的地高辛分布在骨骼肌组织内。
1.4?排泄对地高辛血药浓度的影响
地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，肾功能不全的患者体内地高辛清除率减少，半衰期明显延长，血药浓度明显升高。
1.5?酶的影响
体内Na+-K+-ATP酶活性下降，对地高辛的敏感性会相应增加。
1.6?充血性心力衰竭
CHF患者往往会因心功能反复受损而导致对地高辛敏感性增强，治疗窗也比一般患者窄。
2?不同疾病状态对地高辛血药浓度的影响
肾功能减退者对地高辛的清除能力降低，易蓄积而发生中毒；甲状腺功能亢进者对地高辛清除率增高，血药浓度降低；甲状腺功能减退者对地高辛敏感性增高，易发生中毒；有胃肠疾病者对地高辛吸收减少，血药浓度降低；低氧血症、低钾血症、低镁血症、糖尿病等疾病也会影响地高辛的药理作用，使其在有效血药浓度范围内也可出现中毒症状。
3?生产工艺及剂型对地高辛血药浓度的影响
生产工艺及剂型对地高辛血药浓度有较大的影响，地高辛口服的生物利用度与药物晶型密切相关，不同厂家生产的地高辛制剂差异较大。如需要调换生产厂家时，有必要重新监测血药浓度，以确保疗效和防止中毒。
4?采血时间的影响
地高辛属于二室模型，因此至少6 h后才会从血液向组织中完全分布。因此应在给药后至少6～8 h取样（怀疑中毒的患者例外）。若药物在体内尚处于吸收过程中而过早取样，实测值会偏低，偏低的数值会误导医生增加剂量导致药物中毒。
5?药物相互作用对地高辛血药浓度的影响
许多患者大多患有2种或以上疾病，经常联合用药，许多药物均可影响地高辛血药浓度，导致中毒或疗效降低。因此这些患者宜从低剂量开始服药，可以从每日0.062 5 mg开始服用，然后视病情调整剂量。
地高辛与排钾利尿剂（布美他尼、依他尼酸）、两性霉素B、皮质激素等同用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒；吲哚美辛可减少地高辛的肾脏清除率，使其半衰期延长，提高地高辛的血药浓度；当与影响地高辛吸收的药物如止泻吸附药、制酸药（三硅酸镁）、阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶、新霉素、对氨水杨酸同用时，可导致强心甙作用减弱；地高辛可能部分抵消肝素的抗凝作用，故同肝素并用时需调整肝素用量；甲氧氯普胺可促进肠道运动而减少地高辛的吸收；普鲁本辛可抑制肠道蠕动而提高地高辛的吸收；依酚氯胺与地高辛合用时可引发心动过缓。大环内酯类抗生素可抑制渗透性糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）介导的地高辛跨细胞膜转运，增加其在小肠的吸收，减少其在肾脏的排泄，从而导致血药浓度升高近50%[2]。克拉霉素能显著增加地高辛的生物利用度并减少肾脏清除率，且呈剂量依赖性，当口服克拉霉素400 mg/d时，地高辛血药浓度升高约70%[3]。当联用克拉霉素时，有必要监测地高辛血药浓度，并及时调整给药剂量[4]。联合应用交沙霉素也会导致地高辛血药浓度的升高，儿童应用地高辛（5μg/kg）和交沙霉素（50 mg/kg）时，地高辛血药浓度增加50%[5]。此外，新型酮内酯类药物泰利霉素与地高辛联用也可导致地高辛中毒[6]。
5.1?联用抗病毒药物对地高辛血药浓度的影响
蛋白酶抑制剂利托那韦对P-gp的活性也有一定的影响，其抑制P-gp介导的药物转运，改变P-gp底物的药代动力学，可使地高辛AUC 0～72从（26.20±8.67）增加到（31.96±11.24）ng/（h·mL）（P=0.03），AUC0～8从（6.25 ±1.80）增加到（8.04±2.22）ng/（h·mL）（P=0.02），口服清除率从（149±101）降至（105±57） mL/（h·kg）（P=0.04）[7]。
5.2?联用抗心律失常药对地高辛血药浓度的影响
胺碘酮、奎尼丁可从组织结合部位将地高辛置换出来，使地高辛血药浓度增加[8]。普罗帕酮与地高辛联用时，可使地高辛的血药浓度增加30%～100%，引起毒性反应，且呈剂量依赖性[9]。维拉帕米降低地高辛肾及肾外清除率，延长其生物半衰期，导致地高辛中毒，甚至造成房室结传导的阻滞。当与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因、泮库溴胺、萝芙木碱、琥珀胆碱（司可林）或拟肾上腺素类药同用时，也可导致心律失常。 5.3?联用钙拮抗剂对地高辛血药浓度的影响
维拉帕米（异搏定）、硫氮唑酮（恬尔心、合心爽）、硝苯地平（心痛定）均可在不同程度上改变地高辛的血药浓度，在临床治疗中可导致地高辛中毒[10-12]。
5.4?联用肾上腺素受体阻断剂对地高辛血药浓度的影响
普萘洛尔和卡维地洛显著抑制P-gp介导的药物转运，而美托洛尔和索他洛尔影响较小[13]，地高辛和卡维地洛联用时，地高辛的剂量至少应减少25%[14]。盐酸哌唑嗪可延长地高辛的消除过程，使地高辛稳态血药浓度显著升高[15]。
5.5?联用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对地高辛血药浓度的影响
ACEI常与地高辛联用，地高辛血药浓度的变化随ACEI的影响不同。联用卡托普利可使地高辛血药浓度升高29.6%[16]；联用雷米普利对地高辛血药浓度无显著影响[17]；联用福辛普利能明显改善老年顽固性心力衰竭的症状，改善患者心功能；联用苯那普利治疗充血性心力衰竭具有疗效好、无明显毒副作用的优点。
5.6?联用血管扩张剂对地高辛血药浓度的影响
硝普钠及肼屈嗪促进了地高辛在肾小管的分泌，增加肾脏清除率，降低地高辛血药浓度 [15]。
5.7?联用抗心绞痛药对地高辛血药浓度的影响
硝酸酯类药物与地高辛联用治疗CHF可产生协同作用，但硝酸甘油与地高辛联用时可使地高辛肾清除率增加，血药浓度下降。
5.8?联用降血脂药对地高辛血药浓度的影响
渗透性糖蛋白介导地高辛跨细胞膜转运作用，在研究HMG-CoA还原酶抑制剂的结果中，洛伐他汀和辛伐他汀可抑制地高辛跨细胞膜转运作用；较高剂量的阿托伐他汀对P-gp也有抑制作用；普伐他汀和氟伐他汀由于特殊的官能团，对P-gp的抑制作用较弱[18-19]。此外，考来烯胺可与地高辛形成络合物，阻碍地高辛吸收而降低其疗效。
5.9?联用其他洋地黄类药物对地高辛血药浓度的影响
研究表明，去乙酰毛花苷在体内代谢为地高辛，与地高辛联用是血药浓度升高，临床上常采用较低剂量地高辛与适时追加去乙酰毛花苷治疗CHF，采用小剂量去乙酰毛花苷静推（0.133 mg/次，1 d不超过2次），降低地高辛中毒反应，中毒发生率可降低到6.85%[20]。
5.10?联用利尿药对地高辛血药浓度的影响
噻嗪类、呋塞米、依他尼酸等排钾利尿剂与地高辛联合使用时易造成低血钾，导致心律失常，因此联合用药时要注意及时补钾，避免因血钾过低而加重房室传导阻滞。保钾利尿剂螺内酯与地高辛连用时使地高辛血药浓度增加2～3倍，故地高辛用量应减半。
5.11?联用消化系统用药对地高辛血药浓度的影响
奥美拉唑能显著提高地高辛的药效及生物利用度，通过提高胃内pH值，抑制胃酸对地高辛的破坏；氢氧化铝、药用炭等使地高辛吸收减少，降低血药浓度；甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等促胃动力药通过加快胃及小肠蠕动，使地高辛在小肠上端的吸收减少，降低血药浓度；抗胆碱能药溴丙胺太林可减弱胃肠蠕动，使地高辛溶出和吸收增多，增加其生物利用度。
5.12?其他联用药物对地高辛血药浓度的影响
联用肿瘤药如环磷酰胺、长春新碱、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和多柔比星等会减少地高辛的血药浓度，并损伤肠道黏膜；联用钙制剂如氯化钙、葡萄糖酸钙可导致心律失常，且高钙血症使洋地黄毒性增加，临床应避免地高辛与钙注射联用；联用糖皮质激素时应慎重，使心肌对地高辛的敏感性增加，易发生低血钾症状，临床注意及时补钾；联用免疫抑制剂在患者在接受肾脏移植前给予环孢素，易产生高浓度的地高辛血药浓度（超出原有3倍），致肾功能不全；联用口服降糖药阿卡波糖后，血药浓度显著低于治疗浓度，降低地高辛的生物利用度；联用洋地黄化并静脉注射钙盐时，慎重静脉注射硫酸镁，避免心脏传导阻滞的发生；有严重或完全性房室传导阻滞且血钾正常的应用洋地黄患者不应同时应用钾盐，但噻嗪类利尿剂与本品同用时，常须给予钾盐，以防止低钾血症。
综上所述临床医师或药师在设计给药方案时，应结合患者的生理病理状况，结合临床表现和联合用药等因素综合评价地高辛的疗效，合理制定个性化给药方案，以达到最佳治疗效果，降低不良反应的发生。
[参考文献]
[1] Rengelshausen J，Goggelmann C，Burhenne J，et al.Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（1）：32-38.
[2] Tanaka H，MatsumotoK，Ueno K，et al.Effect of clarithromycin on steady-state digoxin concentrations [J].Ann Pharmacot her，2003，37（2）：178-181.
[3] Cambonie G，Sabatier E，Guillaumont S，et al.Digoxin-josamycin： a dangerous drug interaction in children[J]. ArchPediatr，2006，13（8）：1118-1120.
[4] Nenciu LM，Laberge P，Thirion DJ.Telithromycin-induced digoxin toxicity and electrocardiographic changes [J].Phamacotherapy，2006，26（6）：872-876.
[5] Penzak SR，Shen JM，Alfaro RM，et al.Ritonavir decreases the nonrenal clearance of digoxin in healthy volunteers with known MDR1 genotypes[J].Ther Drug Monit，2004，26（3）：322-330. [6] 黄守坚，陈汝筑，黎明涛.地高辛的个体化用药[J].新医学，2004，35（3）：177-179.
[7] 赵瑞祥.地高辛药学监护和药物相互作用[J].中国疗养医学，2004，13（5）：264-265.
[8] 田红军.地高辛联合用药的相互作用[J].中国自然医学杂志，2003，5（2）：99.
[9] 陈世铭.药物不良相互作用的临床意义与处理[J].北京：中国科学技术出版社，1981： 58.
[10] Bachmakov I，Werner U，Endress B，et al.Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as subst rates and inhibitors of the drug transporter P-glycoprotein[J].Fundam Clin Pharmacol，2006，20（3）：273-282.
[11] Ratnapalan S，Griffiths K，Costei A M，et al. Digoxin-carvedilol interactions in children[J].J Pediatr，2003，142（5）：572-574.
[12] 陈富超，朱军，李开俊.地高辛血药浓度影响因素的探讨[J].中华实用中西医杂志，2006，19（17）：2083-2085.
[13] 谢守霞，张万帆，董少红，等.氯沙坦、卡托普利对心功能不全患者血清地高辛浓度及疗效的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2003，8（6）：655-658.
[14] 官学强，李继武，倪丽，等.雷米普利对心力衰竭患者血清地高辛浓度的影响[J].实用医学杂志，2007，23（2）：259-260.
[15] Holtzman C W，Wiggins BS，Spinler SA.Role of P-glycoprotein in statin drug interactions [J].Pharmacot herapy，2006，26（11）：1601-1607.
16] Wang Er-jia，Casciano CN，Clement RP，et al.HMG-CoA reductase inhibitors （statins） characterized as direct inhibitors of P-glycoprotein[J].Pharm Res，2001，18（6）：800-806.
[17] 戴华，王强，金勇，等.地高辛血药浓度监测及个体化给药[J].中国药物与临床，2004，4（9）：682-684.
[18] 樊新生，樊飒娟.较低剂量地高辛与追加西地兰治疗心衰的研究[J].中国实用医药，2007，2 （12）：21-22.
[19] Boyd RA，Stern RH，Stewart BH，et al.Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion[J].J ClinPharmacol，2000，40（1）：91-98.
[20] 吴小庆，朱剑秋，王强，等.阿米洛利和吲达帕胺对血清地高辛浓度的影响[J].中华心血管病杂志，2002，30（1）：33.
（收稿日期：2012-06-20）