【摘 要】
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目的本研究主要探索肝窦内皮细胞（Liver sinusoidal endothelial cells,LSECs）在生理状态下和模式识别受体（Pattern recognition receptors,PRRs）信号通路活化的状态下对肝内自然杀伤细胞（Natural killer cells,NK cells）的免疫调控作用,明确LSECs对NK细胞表型和功能的影响及其具体作用机制。方法1、常规方
【基金项目】
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国家自然科学基金（81461130019）; 国家自然科学基金（91642118）; 国家自然科学基金（81672022）; 国家自然科学基金（8167080932）; 国家自然科学基金（81860113）; 德国科学基金会德中跨学科重大合作项目（TRR60）; 中国肝炎防治基金会天晴肝病研究基金（TQGB20190085）; 国家传染病科技重大专项（2017ZX10202202-001-009）
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目的本研究主要探索肝窦内皮细胞（Liver sinusoidal endothelial cells,LSECs）在生理状态下和模式识别受体（Pattern recognition receptors,PRRs）信号通路活化的状态下对肝内自然杀伤细胞（Natural killer cells,NK cells）的免疫调控作用,明确LSECs对NK细胞表型和功能的影响及其具体作用机制。方法1、常规方法分离小鼠肝内浸润淋巴细胞（liver infiltration lymphocytes,LIL）、NK细胞及LSECs。将小鼠LSECs和NK细胞或者LILs以适当比例进行体外共孵育,流式细胞术分析比较不同模式识别受体（TLR-3/TLR-4/NOD1）配体（poly I:C/LPS/DAP）刺激后肝内NK细胞或者肝内浸润淋巴细胞中NK细胞的表型和功能变化。2、通过尾静脉高压水注射p AAV/HBV1.2质粒建立HBV持续复制小鼠模型,将HBV复制小鼠LSECs和肝内浸润淋巴细胞在不同模式识别受体（TLR-3/TLR-4/NOD1）配体（poly I:C/LPS/DAP）的刺激下进行共孵育,流式细胞术分析比较肝内浸润淋巴细胞中NK细胞的表型和功能变化。结果1、LSECs参与负调控NK细胞功能:LSECs与NK细胞在无模式识别受体配体的刺激下分别以直接接触和间接接触（transwell）的方式进行共孵育,发现无论是直接接触还是transwell的方式,NK细胞CD69、IFN-γ的表达均显著下调。2、模式识别受体配体直接刺激可调控小鼠肝内NK细胞功能:poly I:C、DAP、LPS以及P3C刺激后naive小鼠肝内NK细胞有一定程度的活化。利用poly I:C、DAP、LPS以及P3C活化LSECs不同模式识别受体后与NK细胞共孵育可逆转LSECs对NK细胞的负调控作用。3、模式识别受体配体直接刺激对LILs中NK细胞的调控作用弱于直接刺激单独的NK细胞。Naive小鼠LSECs对LILs中NK细胞呈负调控作用。活化LSECs模式识别受体通路对LSECs负调控LILs中NK细胞的逆转作用减弱。相比较单独的NK细胞,poly（I:C）直接刺激LILs不再活化肝内NK细胞;仅DAP和LPS刺激可活化LILs中NK细胞。4、模式识别受体配体直接刺激对HBV小鼠LILs中NK细胞的调控作用弱于naive小鼠。HBV小鼠LSECs对LILs中NK细胞整体呈负调控作用,但上调NK细胞上TRAIL、Fas L表达水平。活化LSECs模式识别受体通路未能逆转LSECs对HBV小鼠LILs中NK细胞的负调控作用。结论1、肝窦内皮细胞参与调控肝内NK细胞功能,肝窦内皮细胞对NK细胞的调控既依赖细胞间直接接触又依赖间接的细胞因子的作用。2、在体外,小鼠肝窦内皮细胞可负向调控NK细胞功能,但是在模式识别受体配体存在的条件下,肝窦内皮细胞对NK细胞的负调控作用能够得到一定的逆转,尤其是TLR-4,NOD-1配体作用下。但在肝内浸润淋巴细胞以及HBV小鼠模型这些复杂的免疫体系中,模式识别受体对NK细胞的调控作用有限,同时对肝窦内皮细胞调控NK细胞功能的影响进一步减弱。推测肝内其他免疫细胞以及HBV病毒也可能参与了LSECs对NK细胞的调控作用。创新点1、本研究首次系统探讨了肝窦内皮细胞对肝内NK细胞的调控作用,分析了模式识别受体通路激活对这种调控作用的影响及其可能机制。2、本研究分析了普通小鼠和慢性HBV复制小鼠肝窦内皮细胞对肝内NK细胞调控作用的异同,发现HBV复制以及肝内其它浸润淋巴细胞不同程度影响了肝窦内皮细胞对肝内NK细胞的调控作用。提示肝脏免疫调控网络在应对各种模式识别受体的刺激下应答的复杂性。
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