【摘 要】
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[目 的]糖尿病心肌病是独立于高血压心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病和瓣膜性心脏病,导致糖尿病患者心力衰竭的重要原因之一。舒张功能不全是糖尿病心肌病最早和最常见的心功能障碍,心肌细胞肥大、凋亡、胶原蛋白沉积和间质纤维化共同导致的心肌重构和心肌僵硬度增加是糖尿病心肌病最主要的病理生理机制。糖脂毒性下的氧化应激损伤是导致心肌细胞损伤和功能障碍的关键致病因素。氧化损伤破坏了心肌细胞代谢和胶原合成的正常调
【基金项目】
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云南省高层次人才培养支持计划“名医专项”
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[目 的]糖尿病心肌病是独立于高血压心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病和瓣膜性心脏病,导致糖尿病患者心力衰竭的重要原因之一。舒张功能不全是糖尿病心肌病最早和最常见的心功能障碍,心肌细胞肥大、凋亡、胶原蛋白沉积和间质纤维化共同导致的心肌重构和心肌僵硬度增加是糖尿病心肌病最主要的病理生理机制。糖脂毒性下的氧化应激损伤是导致心肌细胞损伤和功能障碍的关键致病因素。氧化损伤破坏了心肌细胞代谢和胶原合成的正常调节,导致心肌肥厚、凋亡、胶原蛋白沉积和间质纤维化。寻求有效的抗氧化剂是治疗糖尿病心肌病的关键措施。新型依达拉奉口服制剂（OED）具有强大的非特异性自由基清除作用,可显著改善由氧化应激引起的组织器官损伤,同时避免了静脉注射带来的不便和疗程限制,便于临床使用并维持疗效。在本研究中,我们假设OED能够通过缓解心肌氧化应激损伤,改善糖尿病心肌病病理生理改变,达到治疗糖尿病心肌病舒张功能障碍的目的,并在此基础上进一步探讨药物作用机制。[方 法]1.采用高脂高糖饮食加腹腔注射链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠,建立糖尿病心肌病损伤模型;药物组经OED灌胃4周后,使用M型和PWD超声心动图成像,测量心率（HR）、二尖瓣舒张早/晚期峰值速度（E velocity/A velocity）、舒张期/收缩期左心室内直径（LVIDd/LVIDs）、舒张期/收缩期室间隔厚度（IVSd/IVSs）、舒张末期/收缩末期左室后壁厚度和左心房直径（LVPWd/LVPWs）、左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（LVFS）、E与A比值（E/A ratio）、左心室质量（LVW）、左室质量与体重之比（LVW/BW）,评估心脏腔室结构和舒张-收缩功能;采用ELISA测定超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的蛋白表达水平;HE染色、胶原蛋白免疫组化、Masson染色和TUNEL染色检测心肌细胞横截面积、胶原堆积、纤维化和凋亡情况;使用RT-qPCR检测β-MHC评估细胞β-肌球蛋白重链表达水平;使用Western blotting检测Caspase3、Bax和Bcl-2的mRNA表达水平,评估心肌凋亡情况,使用RT-qPCR和Western blotting检测Nrf2、NQ01、HO-1的mRNA和蛋白质的表达水平,观察细胞凋亡和抗氧化信号通路的变化。2.体外实验中,使用糖脂毒性诱导H9c2心肌细胞损伤,并使用siRNA敲除Nrf2基因,按照分组干预处理后,采用CCK-8测定细胞活力,DCFH-DA检测细胞内ROS含量,Actin-stainTM Phalloidin对细胞骨架染色,检测细胞表面积、评估细胞大小,Hoechst33342和TUNEL染色测定细胞凋亡情况,使用RT-qPCR检测 β-MHC mRNA 表达水平;同时使用 RT-qPCR 和 Western blotting 检测 Nrf2、NQO1、HO-1的mRNA和蛋白质的表达水平,观察抗氧化信号通路的变化,进一步明确药物作用机制。[结 果]1.OED明显改善糖尿病大鼠的E/A比值,减少了 IVSd、LVPWd、LAD、LVW和LVW/BW,缓解心肌肥厚,改善舒张功能障碍;OED对糖尿病大鼠心肌LVEF和LVFS无明显影响。2.OED降低糖尿大鼠心肌的MDA水平、升高SOD水平,降低心肌细胞的横截面积和β-MHC水平,改善糖尿病心肌细胞的体积增大;OED显著降低凋亡细胞的比例,抑制Caspase3和Bax的表达,上调Bcl-2,改善细胞凋亡;同时缓解心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白沉积,减少心肌胶原容积分数,改善心肌间质纤维化;3.体外实验中,OED改善糖脂毒性诱导的H9c2细胞损伤,OED对细胞活力的改善效果呈剂量依赖性升高;OED减少糖脂毒性诱导的ROS增多,缓解心肌细胞肥大和凋亡。4.体内和体外实验中,OED均显著上调心肌细胞Nrf2的表达水平,促进Nrf2核内移,进一步激活下游抗氧化基因转录,上调HO-1和NQ01;5.利用siRNA沉默Nrf2基因的H9c2细胞中,Nrf2表达显著降低;沉默Nrf2后,OED对糖脂毒性损伤H9c2心肌细胞的保护作用丧失。[结 论]OED通过激活Nrf2信号通路改善糖尿病大鼠心肌氧化应激损伤,抑制心肌细胞肥大、凋亡、胶原蛋白沉积和间质纤维化,最终缓解糖尿病心肌舒张功能障.碍。OED作为口服药物,在糖尿病心肌病的慢性病程中更具优势,可能是临床治疗糖尿病心肌病的新型药物选择。
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