【摘 要】
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背景和目的对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）是在临床上应用广泛的解热镇痛药。正常治疗剂量的APAP相对安全,过量应用时通常会导致急性肝损伤,严重时甚至导致肝衰竭。许多文献证实,APAP诱导肝损伤的机制有无菌性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等。众所周知,维生素D具有抗炎效应。近期有研究表明,维生素D可通过抗炎对APAP诱导的急性肝损伤产生保护作用。然而,目前尚不清楚维生素D缺乏是否
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背景和目的对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）是在临床上应用广泛的解热镇痛药。正常治疗剂量的APAP相对安全,过量应用时通常会导致急性肝损伤,严重时甚至导致肝衰竭。许多文献证实,APAP诱导肝损伤的机制有无菌性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等。众所周知,维生素D具有抗炎效应。近期有研究表明,维生素D可通过抗炎对APAP诱导的急性肝损伤产生保护作用。然而,目前尚不清楚维生素D缺乏是否可以通过加重肝脏炎症反应从而加剧APAP诱导的急性肝损伤。本研究的目的是构建维生素D缺乏的小鼠模型,并且观察维生素D缺乏对APAP诱导的急性肝损伤的影响。方法将6周龄大小的雄性CD-1小鼠随机分成两大组:维生素D缺乏组和对照组,每大组分别48只。维生素D缺乏组的小鼠给予维生素D缺乏饮食,对照组的小鼠给予标准化饲料。小鼠喂养6周后分为四个亚组:对照组（Ctrl组）、单纯维生素D缺乏组（单纯VDD组）、单纯对乙酰氨基酚组（单纯APAP组）、维生素D缺乏加对乙酰氨基酚组（VDD+APAP组）。在VDD组和VDD+APAP组,小鼠腹腔注射APAP（150 mg/kg）。在Ctrl组和VDD组,给小鼠腹腔注射同等剂量的生理盐水。分别在腹腔注射APAP后的2小时,6小时,24小时处死小鼠。留取血清及肝脏以便进行后续实验。结果与标准化饲料喂养的对照组和APAP组小鼠相比,维生素D缺乏饮食喂养的小鼠血清25-（OH）D的水平明显降低,表明维生素D缺乏小鼠模型建立成功。在APAP给药后的24小时,APAP组肝脏的绝对重量和肝系数升高,而维生素D缺乏加重了这一变化。在APAP给药后,APAP组血清谷丙转氨酶（ALT）水平仅有轻微的升高,而维生素D缺乏上调了ALT的升高。血清谷草转氨酶（AST）的变化与ALT相一致。通过对小鼠肝脏的病理变化进行评估,发现APAP组给药后可见轻微的结构紊乱和坏死,坏死面积仅4%到7%,而维生素D缺乏加重了APAP诱导的肝损伤。对APAP诱导的肝细胞凋亡进行了检测。结果显示,在亚致死剂量的APAP处理的小鼠的肝脏中观察到很少的TUNEL阳性细胞,而维生素D缺乏在APAP给药后6小时和24小时TUNEL阳性细胞的数量显著增加。C-Caspase3蛋白的表达与TUNEL染色结果相一致。我们评估了APAP对肝脏促炎细胞因子的影响。在APAP组中,促炎细胞因子如Tnf-α,趋化因子,如Mcp-1,Kc,Mip2等升高并不明显,而维生素D缺乏上调了这些基因的表达。通过蛋白质印迹实验表明,仅在APAP后2小时,APAP组肝脏的p-JNK水平显著升高,而VDD+APAP组肝脏的p-JNK在APAP给药后6小时开始升高,在APAP给药后24小时,VDD+APAP组肝脏的水平显著高于APAP组。这些结果表明维生素D缺乏可能通过上调JNK磷酸化水平加重APAP诱导的急性肝损伤中的肝脏炎症。结论以上实验结果表明:（1）维生素D缺乏加重APAP诱导的急性肝损伤;（2）维生素D缺乏加重APAP诱导的急性肝损伤中的炎症;（3）维生素D缺乏可能通过上调JNK磷酸化水平加重APAP诱导的急性肝损伤中的肝脏炎症
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