【摘 要】
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艾曲波帕,为非肽类口服的小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂,临床上主要用于治疗原发性免疫性血小板减少症（ITP）,特别是可用于一些经糖皮质激素、注射用免疫球蛋白、脾切除或是免疫抑制剂治疗无效的难治性过敏性紫癜患者的血小板减少症,表现出优良的用药效果和安全性。艾曲波帕的合成路线步骤较多,已有工艺路线存在多个瓶颈步骤,且具有原料价格昂贵、部分步骤反应选择性差、反应收率低、生产成本高等问题。因此探索
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艾曲波帕,为非肽类口服的小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂,临床上主要用于治疗原发性免疫性血小板减少症（ITP）,特别是可用于一些经糖皮质激素、注射用免疫球蛋白、脾切除或是免疫抑制剂治疗无效的难治性过敏性紫癜患者的血小板减少症,表现出优良的用药效果和安全性。艾曲波帕的合成路线步骤较多,已有工艺路线存在多个瓶颈步骤,且具有原料价格昂贵、部分步骤反应选择性差、反应收率低、生产成本高等问题。因此探索符合绿色化学理念、可规模化制备的艾曲波帕新型合成工艺的研究工作,具有重要的学术价值和经济价值。本文在文献调研的基础上,设计了以邻硝基苯酚为起始原料,经溴化、O-烷基化保护、Suzuki-Miyaura偶联、脱甲基保护、硝基还原和重氮化偶合等步骤合成目标产物,经过实验研究,证实了所设计路线的可行性,并对其每步的反应都进行了条件的考察,在以下几步取得了改进:（1）溴代反应制备2-溴-6-硝基苯酚的工艺优化以邻硝基苯酚为原料,环己胺为碱,经溴代反应,获得了2-溴-6-硝基苯酚。所获得的较佳工艺条件为:邻硝基苯酚∶N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）∶环己胺为1∶1∶1.1（摩尔比）,在5℃条件下反应6小时,收率为77%。与文献相比,当采用新型碱取代文献中的叔丁胺,可简化反应后处理流程,降低制备成本。（2）Suzuki-Miyaura偶联反应制备2’-甲氧基-3’-硝基联苯-3-羧酸的工艺优化以2-溴-6-硝基苯甲醚为原料,3-羧基苯硼酸为硼酸试剂,碳酸钠为碱,二氧六环和水为溶剂,二氯双[二叔丁基-（4-二甲基氨基苯基）膦]钯（II）[Pd-132]为催化剂,经Suzuki-Miyaura偶联反应获得了2’-甲氧基-3’-硝基联苯-3-羧酸。所获得的较佳工艺条件为:2-溴-6-硝基苯甲醚∶3-羧基苯硼酸∶碳酸钠催化剂Pd-132为1∶1.3∶2∶0.05（摩尔比）,在85℃条件下反应12小时,收率为77%。与文献相比当使用新型催化剂时反应时间大大缩短,反应收率较文献值提高了30%,在艾曲波帕的中间体合成过程中,催化剂Pd-132的使用尚未见文献报道。（3）缩合反应制备3-甲基-1-（3,4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮的工艺研究以3,4-二甲基苯肼盐酸盐和乙酰乙酸乙酯为原料,乙醇为溶剂,甲醇钠为缚酸剂,连二亚硫酸钠为金属硫酸盐还原剂,经缩合反应得到了3-甲基-1-（3,4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮。获得的较佳工艺条件为:3,4-二甲基苯肼盐酸盐∶乙酰乙酸乙酯∶甲醇钠为1∶1.1∶1（摩尔比）,原料与连二亚硫酸钠的质量比为1∶0.1,乙酰乙酸乙酯滴加反应体系后,先低温40℃反应两小时,再升温60℃反应4小时,反应收率为87%,与文献相比改进了新型有机碱,可采用简便的溶剂洗涤法进行后处理,降低了工艺操作难度。通过对艾曲波帕的合成工艺进行系统的研究,总收率达到了45%。与已有文献相比,所获得的合成工艺过程操作简单、原料较为低廉易得、原子经济性得到有效提高,为艾曲波帕原料药的工业化制备提供了有价值的研究基础。
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