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目的：通过非创伤性股骨头坏死(NOFH)的病例对照研究,探讨骨质疏松与非创伤性股骨头坏死的关系。利用OPG基因敲除小鼠骨丢失模型和激素性小鼠股骨头坏死模型,研究骨丢失在非创伤性股骨头坏死中所起的作用以及密骨灵对这些动物模型的调控机理。
方法：采用1:1配对病例对照研究。研究因素包括一般情况,生活方式、药物使用史、相关疾病以及中医征候五大项。资料收集后输入在SPSS 13.0统计软件下建立数据库,并进行相关统计分析。
对OPG-/-小鼠、OPG+/+小鼠、激素性股骨头坏死模型小鼠采用血脂测定、组织病理学、免疫组织化学以及Micro-CT等检测,观察小鼠血脂变化、股骨头组织学、细胞因子和骨组织形态计量学的变化；并进一步研究密骨灵对非创伤性股骨头坏死的调控机理。
结果：
1.非创伤性股骨头坏死的临床流行病学调查：
单因素Logistic回归分析筛选出每天站立时间、是否饮酒、是否喝牛奶、糖皮质激素使用史、糖尿病史、高脂血症史、骨质疏松症和髋部轻微外伤史8个可疑危险因素。其中酒龄、饮酒量、糖皮质激素用药时间、用药剂量和骨质疏松严重程度经趋势卡方检验后,P值均小于0.01;以年龄为分层对饮酒、激素、高脂血症、骨质疏松进行分层卡方检验,去除年龄的混杂因素后,饮酒、激素、高脂血症、骨质疏松的OR值仍>1。
多因素条件Logistic回归分析显示饮酒、糖皮质激素使用、糖尿病、高脂血症和骨质疏松症OR值分别为12.609(95％CI 5.369-29.610 P<0.01)、12.417(95％CI 4.962-31.072 P<0.01)、3.639(95％CI 1.171-11.310 P<0.05)、12.076(95％CI 2.962-49.235 P<0.01)和3.053(95％CI 1.176-7.924 P<0.05)。中医征候经卡方检验后容易出汗(P<0.01),下肢乏力、酸软(P<0.01),头昏目眩(P<0.05),神疲气短(P<0.05),髋或膝部刺痛或刀割样痛(P<0.01)和对照组比有统计学意义。
2.OPG-/-小鼠和激素造模小鼠的比较：
(1)血脂测定：两者均有高胆固醇血症,显著高于OPG+/+小鼠。
(2)免疫组化:OPG-/-小鼠各组、造模组股骨头TNFα表达均强于野生型小鼠,而VEGF表达弱于野生型小鼠。
(3)HE切片观察:OPG4-/-小鼠各组出现明显的骨质丢失,并随周龄增加而增加,造模组则同样出现骨质疏松,并从4周开始出现股骨头坏死。(4)Micro-CT检测:OPG-/-小鼠的骨密度和骨小梁厚度均低于激素造模小鼠。
3.密骨灵的调控：
(1)血脂测定:OPG-/-小鼠和激素造模小鼠治疗后胆固醇明显下降(P<0.01)。
(2)HE切片观察：骨质疏松情况改善。
(3)免疫组化:TNFα表达降低,VEGF表达。
(4)Micro-CT检测:OPG-/-小鼠治疗后骨体积分数(BVF)、骨小梁厚度(Tb.Th)升高(P<0.01,P<0.01),激素造模小鼠治疗后骨密度(BMD)升高(P<0.05)。
结论：从病例-对照研究可知饮酒、糖皮质激素、糖尿病、高脂血症和骨质疏松是非创伤性股骨头坏死的危险因素。骨质疏松的严重程度与非创伤性股骨头坏死的发病呈剂量-效应关系。从组织学、骨形态计量学等方面可知骨丢失是非创伤性股骨头坏死的一个重要病理过程,在其发病中起着重要作用,密骨灵通过降低血脂,改善骨丢失,影响TNFα和VEGF的表达来影响非创伤性股骨头坏死的病理进程。