目的 　　1 评价补肺健脾法、补肺益肾法和益气滋肾法对COPD的疗效及其远后效应,并探讨其作用特点。 　　2 探讨补肺健脾法、补肺益肾法和益气滋肾法治疗COPD的机制,揭示其远后效应机制。 　　方法 　　大鼠随机分为空白对照组、模型组、补肺健脾组、补肺益肾组、益气滋肾组和氨茶碱组,每组 20 只。采用香烟熏吸联合反复细菌感染的方法制作稳定期COPD大鼠模型。于第9周开始分别给予相应的药物治疗至第20周,半数取材,其余动物正常饲养至第32周,取材。检测大鼠肺功能(TV、PEF、EF50)、外周血中白细胞(white blood cell,WBC)计数和中性粒细胞比率、肺组织病理(支气管管壁厚度、支气管管腔狭窄程度、单位面积肺泡计数和肺泡直径、肺小血管壁厚度)、肺组织 I、III 和 IV 型胶原表达、肺组织 MMP-2、MMP-9 和 TIMP-1表达等。 　　结果 　　1 一般情况 　　模型组大鼠较对照组形体消瘦,精神倦怠,活动减少,进食量、饮水量减少,大便溏薄,垫料潮湿等,3 个中药组(补肺健脾组、补肺益肾组和益气滋肾组,下同)和氨茶碱组可以改善上述变化,其中以补肺健脾组和补肺益肾组尤为明显。各组大鼠的体重随周龄增长逐渐增加。模型组大鼠体重增长趋势较对照组缓慢(P>0.05)。3 个中药组和氨茶碱组体重自第 12 周增长趋势较模型组加快,但对照组、模型组、3个中药组和氨茶碱组间无显著统计学差异(P>0.05)。 　　2 肺功能 　　模型组TV、PEF、EF50水平从第4周开始较对照组明显降低(P<0.05或P<0.01)。与模型组相比,3 个中药组从 16 周起即可明改善 PEF 和 EF50 水平(P<0.05 或P<0.01),TV 值也从 20 周起明显升高(P<0.05 或 P<0.01)；氨茶碱组仅在第 20周和第 28 周时 PEF 值明显升高(P<0.05)。在 32周的观察期间,3个中药组和氨茶碱组间TV、PEF、EF50水平无显著差异(P>0.05)。 　　3外周血中白细胞计数及中性粒细胞比率 　　第20、32周时,模型组外周血WBC计数和中性粒细胞比率较对照组有升高趋势,但无显著统计学差异(P>0.05)。 　　4 肺脏病理 　　第20、32周结束时,模型组大鼠支气管壁厚度、支气管狭窄程度、肺泡平均直径以及肺小血管壁增厚等均较对照组显著增高(P<0.01),单位面积肺泡数明显减少(P<0.01),3个中药组及氨茶碱组与模型组相比上述病理明显减轻(P<0.05或P<0.01)；且在第32周时,3个中药组在改善支气管壁厚度、肺泡大小和肺小血管壁增厚方面明显优于氨茶碱组(P<0.01),而中药组间无明显统计学差异(P>0.05)。 　　5 肺组织Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原 　　第20、32周结束时,模型组大鼠I、III和IV型胶原表达明显高于对照组(P<0.01)；3个中药组的I、III和IV型胶原表达均较模型组显著降低(P<0.05或P<0.01)；而氨茶碱组在第20周时仅有I型胶原明显降低(P<0.05),在第32周时仅有III型胶原降低(P<0.01)；补肺益肾组和益气滋肾组IV 型胶原在第32周时较氨茶碱组明显降低(P<0.05)；但3个中药组间未见明显统计学差异(P>0.05)。 　　6 肺组织MMP-9、MMP-2和TIMP-1 　　第20周结束时,模型组肺组织MMP-2和MMP-9较对照组明显升高(P<0.01), TIMP-1明显降低(P<0.01)；与模型组相比,补肺健脾组和补肺益肾组肺组织MMP-2的表达明显降低(P<0.05),3个中药组和氨茶碱组MMP-9表达显著降低(P<0.05或P<0.01),TIMP-1显著升高(P<0.05或P<0.01)。第32周结束时,与模型组比较, 3个中药组和氨茶碱组肺组织MMP-2、MMP-9的表达降低(P<0.05,P<0.01),TIMP-1显著升高( P<0.05或P<0.01),但各治疗组间未见明显统计学差异(P>0.05)。 　　7 肺组织病理与MMP-2、MMP-9和TIMP-1的相关分析 　　相关分析表明,支气管壁厚度与MMP-2(r=0.365,P=0.029)、MMP-9(r=0.478, P=0.003)显著正相关,与 TIMP-1 显著负相关(r=-0.497,P=0.002)；支气管狭窄程度与MMP-9显著正相关(r=0.532,P=0.001),与TIMP-1显著负相关(r=-0.457,P=0.005)；肺泡直径与MMP-2(r=0.469,P=0.004)、MMP-9(r=0.345,P=0.040)显著正相关,与TIMP-1显著负相关(r=-0.571,P=0.000)；单位面积肺泡数与TIMP-1显著负相关(r=0.330,P=0.050)；血管壁厚度与MMP-2(r=0.474,P=0.003)、MMP-9(r=0.438, P=0.007)显著正相关,与TIMP-1显著负相关(r=-0.604,P=0.000)。 　　结论 　　1 补肺健脾方、补肺益肾方和益气滋肾方可以明显改善COPD稳定期大鼠一般状况及肺功能、肺组织病理损害,具有显著疗效和远后效应。 　　2 COPD的小气道和小血管重塑等与MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表达密切相关,提示金属基质蛋白酶失衡可能为COPD发生发展的重要机制之一。 　　3 补肺健脾方、补肺益肾方和益气滋肾方对COPD大鼠具有一定的疗效,其机制可能与参与调节基质金属蛋白酶平衡有关,但三个方剂的作用靶点并不明显,可能与观察指标单一等有关,有待进一步研究。