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目的:围术期神经认知紊乱(Perioperative neurocognitive disorders,PND)是老年患者最常见的围术期并发症之一,主要表现为学习和记忆能力受损、语言表达、理解能力下降等。PND的神经生物学基础以及确切的发病机制尚不明确。高龄、多次手术和麻醉时间长是PND的危险因素。近年来有大量证据表明,中枢神经系统的多种疾病如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、自闭症、精神分裂和抑郁等疾病的发生和发展与肠道微生物群的组成异常、丰度改变有密切的关系。最近有新的证据表明,肠道微生物群的代谢产物,如短链脂肪酸(SCFAs),可能通过影响免疫反应起到部分抑制神经炎症性疾病发展的作用。本研究的主要目的是阐明肠道微生物群在PND的发病机制中是否起关键作用。此外,探讨补充SCFAs是否可以改善手术创伤和麻醉诱导的小鼠的行为学损伤。研究方法:将150只8-10周龄的健康雄性C57BL/6J小鼠随机分为5组:对照组(Control组)、手术组(Surgery组)、短链脂肪酸组(SCFAs组)、短链脂肪酸+手术组(SCFAs+Surgery组)和粪便菌群移植组(Fecal Microbiota Transplantation,FMT组),30只/组。适应1周后开始实验。SCFAs组和SCFAs+手术组口服SCFAs混合剂4周,每周灌胃3次;对照组和手术组小鼠用生理盐水灌胃4周,与SCFAs组和SCFAs+手术组同一时间每周灌胃3次;手术组和SCFAs+手术组于最后一天操作后24小时内在全麻下行肝部分切除术,手术组于术后3天采用轻柔按压小鼠腹部或刺激肛周促进排便的方法采集适量新鲜粪便,经分离提纯制成粪菌滤液;FMT组小鼠在粪便菌群移植前连续2周口服广谱抗生素(溶于生理盐水),每两天更换一次。通过灌胃法将手术组小鼠的粪菌滤液移植至FMT组小鼠体内,共移植3周,每周3次。各组在术前或粪便菌群移植最后一天之前,进行为期4天的Morris水迷宫实验(MWM)训练,共训练4天,4次/天,训练完成后进行手术、继续粪便菌群移植。在术后或粪便菌群移植后的第3天、第7天进行水迷宫空间探索实验及旷场实验,以此观察小鼠的行为学改变;用代谢组学方法检测各组小鼠粪便中内源性SCFAs的含量高低;用免疫组织化学方法检测各组小鼠海马区内小胶质细胞激活标志物--离子钙接头蛋白抗原(Iba-1)的表达情况;用蛋白免疫印迹(western blot)法检测各组小鼠大脑海马区内白介素(IL)-1β、IL-6和脑源性神经营养因子(BDNF)的蛋白表达水平。结果:1、手术创伤和麻醉因素导致了小鼠的空间学习和记忆能力损害,外源性SCFAs的预处理可以缓解其行为学损伤;2、手术创伤和麻醉因素以及粪便菌群移植导致小鼠体内产生SCFAs的含量减少;3、麻醉和手术后的小鼠海马区小胶质细胞激活标记物Iba-1表达增加,SCFAs可以部分抑制由手术创伤和麻醉引起的小胶质细胞激活;4、麻醉和手术后的小鼠海马区的炎性因子如IL-1β、IL-6表达增加,SCFAs可以降低炎性因子的表达水平;5、粪便菌群移植导致小鼠行为学表现出现损害,小胶质细胞激活增多,IL-1β、IL-6表达增加,BDNF表达减少;6、麻醉和手术后的小鼠的BDNF表达降低,SCFAs上调了BDNF的表达水平。结论:肠道微生物群参与了麻醉和手术导致的小鼠术后空间学习和记忆能力的损害,其代谢产物SCFAs通过部分抑制小胶质细胞的激活,减轻相关炎性因子的释放,缓解了小鼠术后的空间学习和记忆能力的损害。