痛风是一种慢性炎症性关节炎,其特征是尿酸盐结晶沉积在关节和其他结缔组织中,继发于长期高尿酸血症。定义是血清尿酸（s UA）浓度高于尿酸在细胞外液中的溶解度（6.8mg/dl）。尿酸的增加提高了痛风性关节炎和尿酸尿石症发生的风险。目前用于降低痛风尿酸盐主要有三种方法,分别是通过使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）来减少尿酸盐的产生,使用促尿酸剂促进尿酸排泄,或者通过使用尿酸分解酶来降低尿酸。非布司他系非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,可通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸形成以治疗痛风。由日本Teijin公司研发,2008年4月和2009年2月先后在欧盟和美国上市,2013年国产非布司他仿制药在中国上市,2018年9月原研厂家的非布司他片也在中国上市,用于临床治疗长期痛风及高尿酸血症。在治疗痛风的药物市场中有较大开发价值。本文主要研究非布司他的合成及晶型制备,并对工艺进行改进和优化。以4-羟基苯甲腈为起始原料,经过硫代反应、环合反应、Duff反应、醚化反应、氰化反应、酯水解反应,最后通过重结晶及晶型研究得到非布司他晶型A。具体研究内容如下:（1）2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成:以4-氰基苯甲腈为起始物料,在酸性条件下与硫代试剂硫代乙酰胺发生亲核加成反应合成4-羟基苯甲硫酰胺,收率为96.79%;再以乙醇为溶剂与2-氯乙酰乙酸乙酯通过Hantzsch环合反应合成2-（4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率为98.46%;最后与六亚甲基四胺经Duff反应,发生亲电芳香取代得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率为85.53%。（2）非布司他合成:2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯以DMAC为溶剂与溴代异丁烷通过醚化反应发生SN2亲核取代生成2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率为99.12%;之后再与盐酸羟胺通过亲核加成消除反应过程得到2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率为96.55%;最后在碱性条件下酯水解制得非布司他粗品,收率为98.70%;通过乙酸乙酯重结晶得到非布司他成品,收率为99.20%,HPLC纯度为99.96%。（3）非布司他晶型研究:通过改进和优化晶型制备工艺,得到非布司他晶型A制备最佳工艺条件:75℃条件下非布司他溶解于8倍量（W/V）的无水乙醇,溶解10 min后,缓慢（0.5℃/min～1℃/min）冷却至10℃,低速（100 r/min内）搅拌析晶4 h,收率为96%。（4）放大实验:以小试选择得到最佳工艺条件,进行三批中试放大实验,合成目标化合物非布司他,总收率在68%以上,HPLC纯度在99.9%以上,收率及质量与小试结果基本一致。本论文中研究的中间体和最终产品,采用IR、~1HNMR、13CNMR、MS及PXRD进行表征。