背景:癌症是重大全球公共卫生问题,预计到2040年癌症患者数量将增加60%以上。世界卫生组织数据显示,2018年全球新增癌症病例1810万例,预计到2040年每年新增病例数将突破2940万例。由于对癌症的遗传和分子基础了解不足阻碍了治疗方案的开发,以及缺乏可靠的癌症诊断和预后生物标志物,导致癌症患者的死亡率居高不下。为了更好地抗击癌症,需要对导致癌变和疾病发展的过程,包括引起肿瘤的分子和遗传改变等进行更详细、深入的探究。因此,本论文的整体目标是发现新的在癌症中失调的分子,检查其在癌症预后中的作用,并揭示其发挥作用机制,从而确定其作为肿瘤生物标志物或治疗靶标的可能性。具体来说,本研究分析了六种长链非编码RNA(PTPRG-AS1,FOXP4-AS1,BLACAT2,ZXF2,UCC和SAP30L-AS1)在胃癌中的表达水平及其临床意义。接下来,研究了 8种不同的CBX家族成员在胃癌中的表达水平和预后判断价值。然后,评估了 VCAN在多种癌症中的表达水平、分子机制及预后判断中的作用。最后,阐明了核糖核苷酸还原酶调节亚基M2(RRM2)在30种不同人类癌症致癌过程中的作用。方法:通过RT-qPCR分析确定61对胃癌组织和邻近正常胃黏膜组织以及胃癌细胞系中6种长链非编码RNA(IncRNA)的表达水平。使用Pearson卡方检验对IncRNA表达水平与临床特征之间的相关性进行了分析。利用体外功能实验确定了UCC和SAP30L-AS1对肿瘤生长的影响。利用GEPIA数据库分析FOXP4-AS1,BLACAT2,UCC和SAP30L-AS1的预后信息,并在KMPlot数据库中分析了PTPRG-AS1的预后信息。使用cBioPortal for Cancer Genomics进行胃腺癌中PTPRG-AS1和BLACAT2的基因改变频率分析。利用UALCAN数据库数据分析了 8种CBX在胃癌中的表达谱,并使用GEPIA数据库进行了进一步验证。然后,利用Kaplan-Meier数据对CBXs表达与胃癌患者预后关系进行分析,还根据患者的不同临床病理特征进行了亚组分析。利用cBioPortal癌症基因组学检查胃癌中CBX基因突变及其与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)的关系。通过GeneMANIA数据库,揭示了 CBX的遗传相互作用网络以及该网络中基因的生物学功能。利用ONCOMINE分析了多种肿瘤及其亚型中VCAN的mRNA表达水平,并在人蛋白质图谱中检测了其蛋白质表达水平。使用CAN评估了 VCAN表达与多种肿瘤及其亚型患者的临床特征之间的关系。通过联合GEPIA、UALCAN、OncoLnc和Kaplan-Meier等数据库的分析结果,我们揭示了其在癌症临床中的重要作用。通过cBioPortal进一步从癌症基因组学分析VCAN基因的突变及其与预后的关系。利用GeneMANIA和STRING用于构建VCAN的遗传相互作用网络。利用miRDB、TarBase和mirDIP数据库用于预测VCAN的miRNA靶标,PROMO用于揭示其转录因子结合位点。使用GEPIA、UALCAN,cBioPortal等癌症基因组数据库和生物信息学工具GeneMANIA、STRING、RPISeq、RNAup Web和PROMO等研究了30种人类癌症中核糖核苷酸还原酶调节亚基M2(RRM2)在DNA合成和细胞增殖过程中限速酶的作用和机制。结果:与邻近的正常组织和胃癌细胞系相比,胃癌组织中的PTPRG-AS1、FOXP4-AS1、BLACAT2、ZXF2、UCC和SAPOL-AS1上调。PTPRG-AS1和ZXF2的表达与细胞增殖标志物Ki67的表达相关,在体外UCC和SAP30L-AS1促进了胃癌细胞生长。UCC与淋巴结转移有关,在体外SAP30L-AS1促进了肿瘤细胞迁移。FOXP4-AS1的高表达与无病生存期长相关,而PTPRG-AS1的高表达与患者的存活率较差。BLACAT2基因突变与患者不良无病生存期相关。发现所有CBX在胃癌中均显著失调,其中CBX1/2/3/4/5/8上调,而CBX6/7下调。此外,CBXs的表达与病理分期和肿瘤等级有关,而CBXs与胃病的发病机理相关。CBX2/3/4/5/6/7/8与所有患者的OS密切相关,CBX1/3/4/5/6/7/8与所有患者的首次进展时间(FP)显着相关,并且所有患者中所有CBX与进展后生存率(PPS)均显着相关。亚组分析还显示,基于HER2的状态,Lauren的分类,临床分期,病理分级和不同的治疗方法,CBXs与OS、FP和PPS具有显着的相关性。胃癌中CBXs基因突变的分析表明,CBX基有13%的突变率。他们与邻近基因的相互作用揭示了所有CBX共享相同的蛋白质结构域,具有相互作用,并与与组蛋白乙酰转移酶活性、甲基化组蛋白结合和染色质结构修饰有关的基因共表达。功能富集分析还证实了它们在表观遗传调控中的作用,这些调控是细胞适当分化和哺乳动物发育所必需的。在大多数癌症中,VCAN的mRNA和蛋白水平均上调,并且VCAN的表达与癌症患者及其亚型的临床病理特征呈正相关,表明其在肿瘤发生和发展中发挥作用。VCAN高表达与较短的OS时间相关,并与多种肿瘤的OS预后不良相关,VCAN基因突变与OS和DFS的预后相关,进一步揭示了其与临床表现的关系。此外,VCAN的遗传相互作用和VCAN网络中基因的生物学功能证实了 VCAN是致癌基因。我们鉴定了与VCAN结合的转录因子,包括著名的p53、FOXP3等,这些有助于揭示VCAN在癌症中的转录调控作用。此外,基于高通量实验的结果,hsa-miR-23b-3p被鉴定为滑膜、脑、肾和骨髓组织及细胞系中VCAN的miRNA靶标。hsa-mi R-23b-3p代表了 VCAN表达生物学调节的新发现,尤其是实验证明其可以影响肾癌、乳腺癌、肝细胞癌和胃癌的发生。在所有研究的癌症类型中,RRM2表达均上调。在大多数癌症中,其表达与肿瘤的病理分期和淋巴结转移状态相关,表明其在致癌性中参与了疾病的发生和发展。且KEGG通路分析也验证了其致癌性。在大多数肿瘤中,RRM2的过表达与OS和DFS差有关,RRM2的基因突变预测某些肿瘤的预后较差,而另一些肿瘤的预后较好,这可能是由于细胞类型的差异所致。RRM2与包括核心致癌转录因子E2F1在内的致癌作用的主要驱动因子相互作用,这可能会探索一种新的途径来揭示其在致癌作用中的机制,并且对该机制及其相关途径的探索可能有助于确定癌症的治疗靶标。结论:PTPRG-AS1、FOXP4-AS1、BLACAT2、ZXF2、UCC 和 SAP30L-AS1 的分子水平是胃癌检测的潜在生物标志物,它们的单独作用可用于预后预测以及作为胃癌治疗的潜在靶标。所有CBX都与胃肿瘤发生有关,单个CBX在胃癌的预后中扮演不同角色,而CBXs网络可能代表胃癌治疗的潜在目标。如果CBX1/4/5/6/6/8表达在大规模研究中得到验证,则可能在预测对化疗的反应以及选择合适的化疗药物以及监测患者对治疗的反应方面具有潜在的应用价值。VCAN是许多人类癌症中的癌基因,其表达水平可用于预后预测。它的作用机制和相互作用网络代表了潜在的癌症治疗策略。RRM2是癌基因,也是潜在的一般肿瘤标志物。探索与RRM2相关的机制和途径可能有助于发现癌症的新型治疗靶标。