研究背景:动脉粥样硬化(Atherosclerosis,As)是心脑血管疾病共同的病理学基础,严重危害人类健康。研究显示,动脉粥样硬化斑块中,70%的细胞成分源于血管平滑肌细胞(Vascular Smooth Muscle Cells,VSMCs);这些平滑肌细胞发生表型转化,可大量增殖并分泌细胞外基质、蛋白酶及细胞因子,加重动脉粥样硬化。我们前期研究发现解整合素金属蛋白酶Adamts18(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs,18)基因敲除(Knockout,KO)小鼠生理状态下表现出明显的颈总动脉(Common carotid artery,CCA)平滑肌层增厚,在高脂饲料刺激下Adamts18 KO小鼠更易发展成为动脉粥样硬化,但ADAMTS18缺失如何诱发血管平滑肌增厚的分子机制仍不清楚。研究方法:1.利用分子生物学方法鉴定小鼠血管平滑肌表型改变2.分离小鼠颈总动脉,利用蛋白质组学技术鉴定差异表达蛋白3.利用Ingenuity?Pathway Analysis(IPA)分析潜在的信号调控网络研究结果:1.ADAMTS18缺失可以导致血管平滑肌细胞表型改变。相比于野生(wild-type,WT)小鼠,Adamts18 KO小鼠平滑肌分泌型标记基因OPG表达显著升高,收缩型标记基因α-SMA,SM-MHC表达显著降低;PCNA和SRF蛋白表达量显著增高。2.利用鸟枪法从小鼠CCA中共分离获得1250个总蛋白,相比于WT小鼠,Adamts18 KO小鼠中有77个蛋白表现出明显的表达差异。部分差异蛋白与平滑肌增殖及钙化密切相关。这些差异蛋白的改变与miR的改变密切相关。3.利用IPA分析发现,Adamts18 KO小鼠的颈总动脉中miR-133a-3p,miR-3175,miR-542-3p,miR-149-3p,miR-142-3p明显下调;生物信息学研究显示这些微小RNA都不同程度的与血管平滑肌细胞的增殖与迁移相关,尤其是miR-133a-3p。研究结论:ADAMTS18缺失使颈总动脉血管平滑肌细胞表型发生转化,从而利于动脉粥样硬化的发生。这种平滑肌表型转化可能受micro RNA的调控。