基于TCGA数据库前列腺癌诊断和预后标志物的筛选和验证

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目的:前列腺癌(Prostate cancer,PCa)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,严重危害男性健康。前列腺癌具备起病隐匿,进展缓慢的特点。早期前列腺癌几乎没有任何症状,大多数患者因肿瘤压迫尿道导致排尿困难就诊,但此时患者的病情大多已经发展到了中晚期,严重影响疾病的治疗及患者预后。本研究通过对大样本基因表达数据的分析探寻影响前列腺癌发生发展的关键基因,探讨相关基因在前列腺癌病程发展中的关键作用,寻找前列腺癌诊断标志物和影响肿瘤预后的分子靶点。方法:从TCGA数据库下载前列腺癌RNA-Seq数据及相应的临床信息;使用R语言“limma”包对转录组数据进行分析处理,以|log2Foldchange|≥2且FDR<0.05为筛选标准,筛选出差异表达基因;随后对差异基因进行GO和KEGG功能富集分析;使用STRING分析差异基因编码蛋白之间的相互作用,通过Cytoscape绘制蛋白-蛋白相互作用网络(Protein-protein interaction,PPI)图,使用MCODE插件筛选其中的关键子网络,并对子网络中基因的功能进行注释,使用cyto Hubba插件中的Maximum clique centrality、Maximum neighborhood component等组件以及Degree算法获得PPI网络中的关键节点基因;通过GEO-meta验证关键基因在多个数据集的表达趋势;使用卡方检验探究关键基因的表达与患者临床性状的关系,绘制Kaplan-Meier和ROC曲线用于分析基因在前列腺患者诊断和预后中的价值;使用实时荧光定量PCR实验和免疫组织化学实验验证前列腺癌组织中关键基因在mRNA和蛋白水平的表达。结果:从TCGA下载获得了540例样本(其中包括PCa样本489例,癌旁样本51例)的转录组数据及485例患者的临床信息。GO和KEGG功能富集分析结果表明,差异基因与离子转运、物质分泌、激素合成和药物代谢等过程相关。子模块中的基因主要参与G蛋白偶联受体和谷胱甘肽相关通路。通过Cytohubba筛选了出了四个关键基因(GAL、GNG13、ADCY8和PENK),其中GAL和PENK在多个GEO数据集中的表达趋势相同。结合临床信息的卡方检验结果表明,在前列腺癌患者中GAL的表达与TMN分期和Gleason评分相关(P<0.05);PENK的表达与N分期和Gleason评分相关(P<0.05)。诊断和预后分析结果表明,GAL(AUC=0.869)和PENK(AUC=0.861)在前列腺癌中具有良好的诊断价值,PENK与患者的总生存期密切相关(P=0.0033)。RT-qPCR结果显示,与癌旁组织相比,癌组织中GAL的表达量升高、PENK的表达量降低(P<0.05),差异具有显著性。GAL和PENK蛋白主要位于细胞质中。IRS评分结果显示GAL在前列腺癌组织中高表达,而PENK在癌旁组织中高表达(P<0.05),差异具有显著性。结论:本研究整合了来自TCGA和GEO的大量样本,筛选和分析了前列腺癌中的关键基因,确定了它们的表达模式,并在mRNA和蛋白水平上进一步验证了分析结果。研究表明,GAL和PENK是PCa的有效诊断指标。PENK与前列腺癌的预后有关,可能成为前列腺癌的预后标志物。本研究首次发现了在前列腺癌中高表达的基因GAL,为前列腺癌分子机制的进一步研究提供了实验基础,为前列腺癌的临床诊断和治疗提供了一定的理论和实验依据。
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