乙型肝炎主要由乙型肝炎病毒感染引起,是一种世界性传染大病,在全球范围威胁着大约四分之一的人口的健康和生命。其中,约有2.4亿的慢性乙型肝炎患者具有更高的可能性发展为肝硬化和肝癌。尽管,乙型肝炎疫苗的研制和推广对病毒感染的预防做出了极大的贡献,但依然无法阻止慢性化的病毒在病毒携带者体内持续性的存在和增殖。人类仍然需要乙型肝炎治疗性药物的研发来挽救众多的乙肝病毒携带者的健康和幸福。干扰素作为一种极其有效的乙肝病毒治疗药物,在临床上被广泛使用。然而,产生耐药性和严重的副作用使干扰素类药物的使用受到了极大地限制。众所周知,干扰素蛋白本身对于病毒并没有直接作用,而是通过诱导表达的数以百计的干扰素诱导表达蛋白（Interferon stimulated gene,ISG）中存在一些对病毒具有抗性的蛋白。据此,对这些ISG蛋白进行抗病毒筛选,研究其中具有抗HBV功能的效应蛋白的具体抗病毒机制,是作为乙肝病毒靶向治疗药物开发的一条可能的途径。本文通过建立乙肝病毒敏感的体外感染细胞模型,对有数据库中的ISG进行筛选,获得了一系列抗HBV效应ISG蛋白。其中,SAM结构域包含蛋白SAMD4A及其同源蛋白SAMD4B的过表达展现了对HBV病毒抗原、DNA、RNA等多个层次全面的限制作用,而缺失了 SAMD4A蛋白表达的肝细胞则表现出更强的病毒增殖敏感性。在对分子机制的研究中,我们发现SAMD4A能够直接与病毒RNA发生相互作用,这一过程依赖于蛋白SAM结构域及其位于病毒RNA上的SRE识别位点。随后,SAMD4A能够通过和蛋白eIF4E和CNOT复合物的相互作用,募集RNA翻译抑制复合体和降解复合体对病毒RNA的翻译和稳定性进行限制。此外,我们在SAMD4A蛋白C端发现了一个从未被报道过的保守氨基酸序列,是除SAM结构域外对蛋白行使抗HBV功能所不可或缺的。而在小鼠模型上,我们也证明了 SAMD4A表达水平的高低也直接影响了乙肝病毒在小鼠肝脏细胞中的增殖能力。本论文发现了一个新的抗乙肝病毒ISG蛋白SAMD4A能够在病毒转录后翻译水平对病毒的增殖进行抑制。这是SAMD4A抗病毒功能的第一次发现,加深了人们对于SAMD4A蛋白的认识,也为临床上寻找乙型肝炎病毒治疗性新药提供了可能的药物靶点。