组蛋白赖氨酸甲基化转移酶（Setdb1）在组蛋白的甲基化以及基因沉默中有着重要的作用。Setbd1在H3K9位点引发的异常的组蛋白甲基化能够沉默肿瘤抑制基因的表达,从而有助于癌症发生。但Setdb1在细胞死亡决定中的功能研究较少。除了已知的Setdb1影响胚胎发育以及神经分化等作用外,本研究发现Setdb1在小肠,心脏等组织器官中对细胞死亡调控也有着重要的作用。研究发现免疫性肠炎（IBD）病人中SETDB1低表达并与基因组不稳定的标志蛋白γH2AX呈负相关关系。肠道上皮特异敲除Setdb1后导致小鼠出现明显的肠道损伤以及体重下降,并且难以维持较长的生存周期。而且内窥镜检测发现敲除小鼠出现类似免疫性肠炎的症状。通过基因敲除实验,我们确定坏死性凋亡通路的抑制能够部分恢复Setdb1缺失引发的小鼠表型。同时通过Dot Blot、RNAseq等实验我们证实Setdb1敲除后引发了大量的ERVs的积累,并造成细胞的死亡。小鼠敲除以及体外类器官培养等实验证实这些细胞死亡不依赖于RIP1介导的细胞坏死通路,而是由于ERVs与ZBP1的Zα结构域的结合进而激活ZBP1的坏死性凋亡调控功能引发的。通过该研究我们证实ERVs的大量积累能够有效地激活ZBP1,促进ZBP1-RIP3-MLKL信号通路启动细胞的坏死性凋亡发生,最终导致小鼠的肠炎。与Setdb1在小肠上的作用不同,在成年心肌细胞中敲除Setdb1会导致小鼠心脏功能减弱,射血分数下降,出现类似扩张性心肌病的表型。Setdb1敲除的心肌细胞线粒体出现明显损伤,代谢功能异常,引发心肌细胞铁死亡的启动。但心脏中Setdb1的功能不依赖于RIP3介导的坏死性凋亡通路。对Setdb1在不同组织中的研究不仅揭示了表观遗传调控机制在细胞死亡决定中功能和机制的复杂性,也为疾病的预防和治疗提供了新的策略。