背景慢性非传染性疾病在全球范围内的发病率迅速增加已成为世界性公共卫生问题。慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)、高血压、糖尿病以及心血管疾病之间存在着密切的内在联系,相互影响,并具有共同的危险因素。而多种慢性非传染性疾病与生活方式密切相关。该博士课题为国际肾脏病学会(International Society of Nephrology,ISN)资助课题,开展 KHDC 项目(Chronic kidney disease,hypertension,diabetes,cardiovascular disease)。对 CKD、高血压、糖尿病及心血管疾病进行早期筛查。通过本研究除了在社区进行流行病学调查,重点研究肥胖与CKD的相关性以及炎症在肥胖诱发的CKD中的作用。通过该研究提高医护人员和居民对慢性非传染性疾病的认识水平,加强防治。由于中国人口基数巨大,在CKD的防治领域,即使是一小步的进步也可带来可观的社会效益和经济效益。目的1.在珠海市湾仔镇社区居民中开展健康状况横断面调查,了解慢性非传染性疾病(肥胖、CKD、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血压、糖尿病以及高尿酸血症)的患病率。并建立流行病学数据库为后续的研究打基础。2.肥胖与CKD的相关性研究。应用人体测量指数评价肥胖,并对比不同人体测量指数在预测CKD中的价值。3.假设肥胖与CKD的相关性独立于其他代谢综合征(Metabolic syndrome,MetS)组分独立存在,假设该检验是否成立。4.假设炎症是肥胖相关CKD的发病机制之一,检验这一假设是否成立。5.调查正常体重的非糖尿病人群中MetS/胰岛素抵抗的患病率。6.研究在正常体重人群中,胰岛素抵抗是否与CKD相关。7.根据是否存在代谢紊乱将肥胖人群分为代谢正常亚组和代谢紊乱亚组,探讨不同亚型的肥胖与CKD的相关性。方法1.珠海市湾仔镇居民健康状况横断面调查1.1横断面调查:该研究进行之前已经获得南方医科大学附属第三医院伦理道德委员会审批,对珠海市湾仔镇年龄在18—75岁之间的常住社区居民进行横断面调查。湾仔社区共有6个社区,随机抽取3个社区做流行病学调查。通过邮件、社区宣传、电话以及上门宣传等方式招募志愿者。所有受试者均签署知情同意书。所有参与筛查的医务人员先进行严格的SOP培训。调查项目包括:人口统计学资料(年龄、性别)、职业、受教育程度、生活方式(吸烟史、饮酒史、运动、饮食习惯)、病史(个人病史、用药史、家族病史)、体格检查(身高、体重、腰围、臀围、血压)、实验室检查。通过问卷调查获取受试者的一般信息、生活方式、个人病史、用药史、家族史。记录患者目前正在服用的药物。人体测量指数的测定方式遵循WHO推荐方法。共采用五种人体测量指数,包括体重指数(Body mass index,BMI)、腰围、腰臀比、腰高比以及身体脂肪指数(Body adiposity index,BAI)。BMI=体重(kg)/身高(m2);腰臀比=腰围(cm/臀围cm)；腰高比=腰围cm)/身高cm);BAI=(臀围)/(身高)(1.5))～18。所有受试者夜间空腹至少10小时,工作人员静脉采血5ml,离心后放2～8℃保存。尿液标本为夜间空腹后清晨第一次。所有标本统一送南方医科大学附属第三医院中心实验室检查。实验室检查项目包括:血清肌酐、尿素氮、尿酸、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(Low～density lipoprotein cholesterol,LDL)、高密度脂蛋白(High～density lipoprotein cholesterol,HDL)、极低密度脂蛋白(Very low～density lipoprotein cholesterol,VLDL)、超敏C反应蛋白(C～reactiveprotein,CRP)、空腹胰岛素、尿微量白蛋白、尿肌酐。1.2诊断标准1.2.1肥胖的诊断标准:分别应用BMI和腰围定义肥胖和中心性肥胖。正常体重范围为<24kg/m2,肥胖的诊断标准是BMI≥28kg/m2,BMI24～28kg/m2之间为超重。1.2.2 MetS的诊断标准:符合以下中的三项即可诊断:a.男性腰围≥90cm或女性腰围≥80cm;b.血压升高:血压≥130/85mmHg或有高血压病史;c.血糖升高:空腹血糖≥6.1 lmmol/或有糖尿病史;d.高甘油三酯血症:血甘油三酯≥1.70 mmol/L;e.HDL降低:男性 HDL<1.04mmol/L 或女性 HDL<1.30mmol/L。1.2.3 CKD:CKD的诊断标准为估算的肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60ml/min 和/或尿白蛋白肌酐(Urinary albumin to creatinine ratio,ACR)≥30mg/g。采用改良的MDRD公式计算肾小球滤过率(eGFR)eGFR=175x(Scr)～1 234x(Age)～0.179x(if female,x0.79)。ACR=尿白蛋白(mg/dl)/尿肌酐(g/1)。1.2.4胰岛素抵抗:计算HOMA指数,HOMA指数=空腹血糖(mmlo/L)x空腹胰岛素(mU/L)/22.5。胰岛素抵抗是指HOMA指数>2.69mmol/L.mU/L。1.2.5高血压的定义:右上臂跋动脉收缩压(Systolic blood pressure,SBP)≥140mmHg,和/或舒张压(Diastolic blood pressure,SBP)≥90mmHg,和/或既往明确高血压病史的患者。1.2.6糖尿病的诊断:空腹血糖≥7.0mmol/l,或既往明确糖尿病病史的患者。1.2.7高尿酸血症的定义为:男性血尿酸水平≥416.5 umol/I(7mg/dl)或女性血尿酸水平≥ 357 umol/1(6mg/dl)。2.人体测量指数与CKD的相关性研究2.1数据库资料:应用上述流行病学调查资料行相关研究,纳入1834例受试者。2.2统计学方法2.2.1应用Stata 11.0统计软件完成相关分析统计。正态分布计数资料用均数±标准差表示,偏态分布的计数资料用中位数和四分位数表示。分类的数据用绝对值和百分比表示。取双尾P值,P<0.05为统计学上有显著差异。2.2.2根据受试者eGFR和ACR结果将男性和女性分为CKD和非CKD两个亚组。两组之间的均数对比采用t检验(正态分布数据)或秩和检验(偏态分布)。分类资料的比较采用卡方检验,不符合卡方检验条件者,采用Fisher确切检验。2.2.3比较男性和女性受试者的人体测量指数(t检验)。2.2.4人体测量指数和CKD的相关性检测:在男性和女性两组受试者中,分别建立Logistic回归模型。分别以五种人体测量指数做为自变量,CKD做为应变量。建立未校正的Logistic回归模型,进行检测。而后建立校正的Logistic回归模型:在模型中逐步加入协变量校正回归模型。模型-2中加入可能的混淆因素,包括年龄、合并症(高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、卒中病史),生活方式(吸烟者、饮酒者、缺乏运动)、受教育程度(高中毕业以上文化程度)。模型-3中加入其他MetS的组分(SBP、DBP、空腹血糖、甘油三酯、HDL)。上述MetS组分有可能与CKD和肥胖均有因果关系的存在。加入后以期检验肥胖和CKD的相关性是否独立于上述因素存在。3.肥胖、慢性炎症和CKD相关性研究3.1数据库资料:应用上述流行病学调查资料行相关研究。纳入1834例受试者。3.2中心性肥胖和炎症的定义:我们选择腰高比做为中心性肥胖指数,中心性肥胖的定义为腰高比≥0.5。CRP做为衡量是否存在炎症状态的指标,CRP≥ 3mg/L定义为炎症状态。3.3统计学方法3.3.1根据腰高比和CRP,将所有的受试者分为三组:1组为非肥胖者(腰高比<0.5)2组为中心性肥胖无炎症状态者(腰高比≥0.5并且CRP<3mg/L)3组为中心性肥胖伴有炎症状态者(腰高比≥0.5并且CRP≥3mg/L)。分析三组之间的临床特征,方差分析或Kruskal-Wallis检验用于比较连续性变量。卡方检验或Fisher确切检验用于分类变量的比较。3.3.2建立多元线性回归模型检测肥胖与CRP的相关性。回归模型中,CRP为应变量,腰高比为自变量。因CRP为偏态分布变量,先进行对数转化后再行相关检验。在回归模型中加入协变量,模型-1为未校正的回归模型;模型-2加入协变量:年龄和性别;模型3继续加入协变量:合并症、生活方式、受教育程度。模型4进一步加入协变量:SBP、DBP、空腹血糖、血甘油三酯、HDL。除了应用腰高比为自变量,另外建立两个多元线性回归,分别以BMI和腰围为自变量,CRP为应变量,以进一步明确肥胖与炎症的相关性。3.3.3我们同时用两种方法检验肥胖、CRP和CKD的相关性,研究CRP是否为肥胖相关CKD的发病机制之一。方法一:建立Logistic回归模型,检验肥胖、炎症与CKD的相关性。CKD为应变量,非肥胖组为参考组。Logisitic回归模型中加入协变量包括:人口统计学指标、合并症、生活方式、受教育程度。最后在模型中加入其它MetS组分。方法二:CKD为应变量,分别应用三种人体测量指数为自变量(BMI、腰围和腰高比)。模型中加入的协变量包括:人口统计学指标、合并症、生活方式、受教育程度、其它代谢综合征组分。最后在模型中加入协变量(对数转换后的CRP),比较加入CRP后(Odds ratio,OR)和P值变化。4.正常体重人群中的胰岛素抵抗与慢性肾脏病的相关性4.1数据库资料:应用上述流行病学调查资料行相关研究,排除糖尿病患者。4.2统计学方法4.2.1根据BMI将受试者分为正常体重人群和超重/肥胖人群,分析两组之间的临床特征,t检验或秩和检验用于比较连续性变量。卡方检验或Fisher确切检验用于分类变量的比较。计算CKD、胰岛素抵抗、MetS的患病率。4.2.2进一步在正常体重人群和超重/肥胖人群,根据HOMA指数将正常体重人群和超重/肥胖人群分为胰岛素敏感和胰岛素抵抗分为两个亚组。分析两个亚组之间的临床特征,t检验或秩和检验用于比较连续性变量。卡方检验或Fisher确切检验用于分类变量的比较。4.2.3在整体人群中,建立Logistic回归模型,HOMA指数为自变量,取四分位数分析,根据四分位数将受试者分为4组:Q1组(HOMA指数在25%分位数以下的,含25%分位数)、Q2组(HOMA指数在25～50%分位数之间的,含50%分位数),Q3组(HOMA指数在50～75%分位数之间的,含75%分位数)和Q4组(HOMA指数75%分位数以上的)。其中Q1为参考组。加入协变量校正回归模型,协变量包括:年龄和性别(模型-1)、合并症、生活方式和受教育程度(模型-2)。在模型-3中将肥胖做为一个协变量加入,以检测胰岛素抵抗和CKD的相关性是否独立于肥胖独立存在。在正常体重人群和超重/肥胖人群中分别检验胰岛素抵抗和CKD的相关性,按照前述方法建立回归模型。5.代谢紊乱、超重/肥胖与慢性肾脏病的相关性5.1数据库资料:继珠海流行病学调查研究,2013年我们继续在广州天河区三个社区进行流行病学调查,流行病学方法与珠海调查相同。为进一步扩大样本量,我们同时纳入广州的数据库,数据资料截止时间为2013年5月。两个数据库合并以后,2,324受试者纳入分析,平均年龄为52±15岁,其中男性756(32.53%)。5.2代谢正常和代谢紊乱的亚组分型代谢正常的定义:无胰岛素抵抗、无MetS的组分存在(除外中心性肥胖)。代谢紊乱的定义为:有以下任何一项代谢异常:血甘油三酯水平≥1.7 mmol/l、或LDL水平下降(男性<40mg/dl或女性<50mg/dl)、血压升高(≥130/85mmHg或有高血压病史)、血糖增高(空腹血糖≥ 6.1mmol/l或有糖尿病病史)、HOMA指数>2.69。炎症指标未纳入代谢分型中。我们同时采用两项既往研究中的代谢正常的定义完成相关分析。在Karelis等人的研究中,代谢正常的定义为符合以下5项标准中的4项:HOMA≤2.7、血甘油三酯≤1.7mmol/l、HDL≥1.3mmol/l、LDL≤2.6 mmol/l、hs-CRP≤3.0 mg/l。Wildman等学者定义的代谢正常为无以下代谢异常或仅有一项代谢异常:血压≥130/85mm Hg、血甘油三酯水平≥1.7 mmol/l、血糖≥5.6 mmol/l、HOMA 指数>5.13、hsCRP>0.1 mg/l、HDL<1.3mmol/l。5.3统计学方法5.3.1根据BMI将受试者分为正常体重人群和超重/肥胖人群,然后根据有否代谢异常将正常体重人群和超重/肥胖人群进一步分为两个亚组(代谢正常组和代谢紊乱组)。在正常体重人群和超重/肥胖人群中,分别对两个亚组人群的不同临床特征进行比较。分析两个亚组之间的临床特征,t检验或秩和检验用于比较连续性变量。卡方检验或Fisher确切检验用于分类变量的比较。5.3.2计算在正常体重人群和超重/肥胖人群中代谢紊乱的患病率。计算患病率时同时使用三种方法定义代谢异常。5.3.3建立logistic回归模型,分析代谢正常的超重/肥胖以及代谢紊乱的超重/肥胖与CKD的相关性。所有受试者分为四个亚组:1.正常体重代谢正常亚组;2.正常体重代谢紊乱亚组;3.超重/肥胖代谢正常亚组;4.超重/肥胖代谢紊乱亚组。正常体重代谢正常亚组设立为参考组。在校正的模型中,加入可能的混淆因素包括人口社会统计学资料(性别、年龄、受教育程度)、生活方式(吸烟者、饮酒者和缺乏运动)、合并症(冠心病、卒中)、服中药病史以及地域因素(珠海居民)。在回归模型中最后我们加入CRP,以期检验CRP是否影响肥胖、代谢紊乱和CKD的相关性。结果1.珠海市湾仔镇居民健康状况横断面调查1.1共筛查2142人,资料有效的有1834人,平均年龄52.8±14.5岁,其中男性679(37.02%),女性1155(62.98%)人。男性和女性受试者年龄无显著性差异。男性的BMI、腰围、腰臀比显著高于女性,女性BAI显著高于男性(P<0.05)。男性吸烟和饮酒比例显著高于女性。男性血清肌酐、尿酸、甘油三酯显著高于女性,eGFR和HDL显著低于女性。1.2 CKD、糖尿病、高血压、高尿酸血症血症、MetS、肥胖、超重的患病率分别为 12.81%、8.23%、41.71%、32.17%、25.79%、8.83%和 31.24%。男性和女性在高血压、糖尿病、MetS、CKD患病率方面无显著性差异。男性超重比例显著高于女性,男性的高尿酸血症患病率显著高于女性。2.人体测量指数与CKD的相关性研究2.1在CKD和非CKD人群中,男性的腰围和腰臀比值均显著高于女性,而女性的BAI显著高于男性(尸<0.05)。在CKD和非CKD人群中,男性的BMI也高于女性,但是仅在非CKD中,两者相比有显著性差异。无论是CKD或非CKD人群中,男性和女性的腰高比无差异。2.2男性受试者中,在未校正的Logistic回归模型中,所有的人体指数均与CKD显著相关(P<0.01)。在回归模型中加入可能的混淆因素校正后,BMI、腰围和腰高比仍与CKD显著相关(尸<0.05)。腰臀比与CKD无显著相关性,而BAI与CKD的相关性检测中P值为临界状态(P=0.06)。在回归模型中加入其它MetS的组分后,人体指数与CKD的相关性消失。回归模型一2结果显示:每增加一个标准差的BMI、腰围、腰高比,CKD患病的风险分别增高46%(95%CI:1.12～1.91,尸= 0.005)、40%(95%CI:1.07-1.84,P = 0.02)和 45%(95%CI:1.11～1.91,P = 0.007)。2.3女性受试者中,在未校正的Logistic回归模型中,所有的人体指数均与CKD显著相关(P＜0.001)。在回归模型中加入可能的混淆因素校正后,人体指数仍然和CKD显著相关(P<0.05)。在回归模型3中,检测人体指数与CKD相关性是否依赖于其他MetS组分。加入其他MetS组分后,BMI与CKD相关性检测中,P值为临界状态(P = 0.051)。腰围、腰高比、腰臀比和BAI仍与CKD显著相关(P<0.05)。回归模型-2结果显示:每增加一个标准差的BMI、腰围、腰高比、腰臀比和BAI,CKD患病的风险分别增高21%(95%CI:1.01～1.44,尸= 0.04)、31%(95%CI:1.09～1.59,尸=0.005)、38%(95%CI:1.16-1.64,尸<0.001)、21%(95%CI:1.01-1.44,P = 0.01)和21%(95%CI:1.02-1.43,尸= 0.03)。3.肥胖、慢性炎症和慢性肾脏病的相关性研究3.1在多元线性回归模型中,腰高比、BMI和腰围均与CRP显著性相关(P<0.001)3.2在未校正的Logistic模型中,中心性肥胖无论正常CRP或CRP增高组CKD患病率均高于非肥胖受试者(P<0.01)。但是在回归模型中,加入年龄和性别两个协变量后,仅中心性肥胖伴有CRP增高的受试者CKD患病率高于非肥胖受试者。进一步加入其它可能的混淆因素和其他MetS组分后,该相关性仍有统计学意义。与正常腰高比的受试者相比,中心性肥胖伴有CRP增高者CKD的患病率增高68%(RR=1.68,95%CI 1.03-2.75,P = 0.04)。3.3在校正的Logistic回归模型,BMI、腰围和腰高比均与CKD显著相(P<0.05)。每增加一个标准差的腰高比、腰围或BMI,CKD患病率增高38%(OR=1.38,95%CI1.15～1.66,P<0.001)、31%(OR=1.31,95%CI1.09～1.57,P= 0.003)或24%(OR=1.24,95%CI1.05～1.47,P=0.01)。但进一步在回归模型中加入CRP后结果有变化,OR值下降,并且BMI与CKD的相关性检测中P值为0.07。腰高比和腰围与CKD的相关性仍有统计学意义。在三个回归模型中,CRP均与CKD显著相关。4.正常体重人群中的胰岛素抵抗与CKD相关性4.1在非糖尿病的正常体重人群中,胰岛素抵抗和MetS的患病率分别为11.11%和 8.99%。4.2在整体人群中,胰岛素抵抗与CKD相关(Q4组与Q1组对比,RR=1.70,95%CI 1.07～2.71,P = 0.03)。但是在回归模型中加入超重/肥胖后,胰岛素抵抗与CKD的相关性消失。胰岛素抵抗与超重/肥胖人群中的CKD相关,但是与正常体重人群的CKD无显著相关性。5.代谢紊乱、超重/肥胖与慢性肾脏病的相关性5.1仅有29.81%正常体重受试者和11.77%超重/肥胖的受试者代谢正常。超重/肥胖人群中,代谢正常的比例显著低于正常体重组。肥胖的受试者代谢紊乱的患病率均高于超重和正常体重人群(P<0.001)。5.2应用不同的三种代谢正常的定义,代谢紊乱亚组的CKD患病率均显著高于代谢正常亚组(P<0.05)。在未校正和校正的模型中,代谢正常的超重/肥胖亚组均与CKD无显著相关性。在未校正的模型中,代谢紊乱与CKD显著相关。正常体重伴有代谢紊乱亚组CKD的RR值为2.92(95%CI 1.87～4.56,p＜ 0.001),而超重/肥胖伴有代谢紊乱亚组的RR值为4.31(95%CI 2.75～6.74,P ＜ 0.001)。在模型中加入混淆因素后,仅有超重/肥胖伴有代谢紊乱亚组与CKD显著相关(RR=2.47,95%CI 1.54～3.95,p＜ 0.001)。正常体重伴有代谢紊乱亚组CKD的发生率增高但是P值为临界状态(RR 1.56,95%CI 0.97～2.52,P = 0.07)。5.3进一步在校正模型中加入CRP后,RR值发生改变。超重/肥胖伴有代谢紊乱亚组的RR为2.10(95%CI 1.30～3.40,P= 0.002),但是P值仍<0.05。5.4当分别应用Karelis和Wildman定义的代谢正常,我们得到相似的统计学结果。仅有超重/肥胖伴有代谢紊乱亚组与CKD发生相关。结论1.在社区人群中多项慢性非传染性疾病(CKD、高血压、糖尿病、MetS、高尿酸血症、肥胖)均十分普遍。2.肥胖和CKD相关,是预测CKD的独立危险因素。在女性中,肥胖与CKD的相关性独立于其他MetS组分存在。在男性中,BMI和另两个中心肥胖指数(腰高比和腰围)均可作为预测CKD的指标。在女性中,中心性肥胖指数(腰围、腰高比和腰臀比)预测CKD的价值优于BMI。腰臀比并非预测CKD的理想人体指数。在女性中,新型人体测量指数BAI可以作为预测CKD的另一个人体测量指数,但是在男性中其预测价值低于BMI、腰围和腰高比。3.腰高比是唯一不受性别影响的人体测量指数。4.肥胖与慢性炎症相关。慢性炎症可能是肥胖诱发的CKD发病机制之一。5.即使是在正常体重人群中,胰岛素抵抗和MetS的发病率也不低。对于胰岛素抵抗和MetS的关注不能仅局限于肥胖人群。6.在肥胖人群中,胰岛素抵抗与CKD相关。而在非糖尿病的正常体重人群中,胰岛素抵抗与CKD无显著相关性。7.代谢正常的超重/肥胖与CKD无显著相关性。8.伴有代谢紊乱的超重/肥胖与CKD相关。CRP加入到校正的回归模型中,CKD的OR值减小,但是代谢紊乱的超重/肥胖与CKD仍显著相关。炎症在肥胖与CKD的相关性中有潜在的作用。